NMR for the design of functional mimetics of protein-protein interactions: one key is in the building of bridges

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Abstract

Using the design of bivalent and bridge-binding inhibitors of thrombin as an example, we review an NMR-based experimental approach for the design of functional mimetics of protein-protein interactions. The strategy includes: (i) identification of binding residues in peptide ligands by differential resonance perturbation, (ii) determination of protein-bound structures of peptide ligands by use of transferred NOEs, (iii) minimization of larger protein and peptide ligands on the basis of NMR structural information, and (iv) linkage of two weakly binding mimetics to produce an inhibitor with enhanced affinity and specificity. This approach can be especially effective for the design of potent and selective functional mimetics of protein-protein interactions because it is less likely that the surfaces of two related proteins or enzymes share two identical binding sites or regions.

En prenant comme exemple la conception d'inhibiteurs de la thrombine bivalents et se liant à un pont, nous faisons la revue d'une approche expérimentale, basée sur la RMN, utilisée pour la conception de mimétiques fonctionnels d'interactions protéine-protéine. La stratégie inclut: (i) l'identification des résidus qui se lient dans les ligands peptidiques par la perturbation différentielle de résonances, (ii) la détermination des structures des ligands peptidiques liées aux protéines par les NOE transférés, (iii) la minimisation de ligands peptidiques et protéiques d'après l'information structurale obtenue par RMN et (iv) l'union de deux mimétiques se liant faiblement afin de produire un inhibiteur ayant une affinité et une spécificité plus grandes. Cette approche est surtout efficace pour la conception de mimétiques fonctionnels d'interactions protéine-protéine puissants et sélectifs, car il est moins probable que les surfaces de deux protéines ou enzymes apparentées aient deux sites ou régions de liaison identiques. [Traduit par la Rédaction]

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