Structure-function relationships of antimicrobial peptides

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Abstract

Antimicrobial peptides are ubiquitously produced throughout nature. Many of these relatively short peptides (6-50 residues) are lethal towards bacteria and fungi, yet they display minimal toxicity towards mammalian cells. All of the peptides are highly cationic and hydrophobic. It is widely believed that they act through nonspecific binding to biological membranes, even though the exact nature of these interactions is presently unclear. High-resolution nuclear magnetic resonance (NMR) has contributed greatly to knowledge in this field, providing insight about peptide structure in aqueous solution, in organic cosolvents, and in micellar systems. Solid-state NMR can provide additional information about peptide-membrane binding. Here we review our current knowledge about the structure of antimicrobial peptides. We also discuss studies pertaining to the mechanism of action. Despite the different three-dimensional structural motifs of the various classes, they all have similar amphiphilic surfaces that are well-suited for membrane binding. Many antimicrobial peptides bind in a membrane-parallel orientation, interacting only with one face of the bilayer. This may be sufficient for antimicrobial action. At higher concentrations, peptides and phospholipids translocate to form multimeric transmembrane channels that seem to contribute to the peptide's hemolytic activity. An understanding of the key features of the secondary and tertiary structures of the antimicrobial peptides and their effects on bactericidal and hemolytic activity can aid the rational design of improved analogs for clinical use.

Des peptides antimicrobiens sont produits partout dans la nature. Plusieurs de ces peptides relativement petits (6 à 50 résidus) sont létaux pour les bactéries et les champignons, mais ils sont peu toxiques pour les cellules de mammifères. Tous ces peptides sont très cationiques et hydrophobes. On croit qu'ils agissent en se liant de façon non spécifique aux membranes biologiques, même si la nature exacte de ces interactions n'est pas encore connue. La résonance magnétique nucléaire (RMN) à haute résolution a grandement contribué à notre compréhension dans ce domaine en nous donnant des informations sur la structure des peptides en solution dans l'eau, dans des co-solvants organiques et dans des micelles. La RMN en phase solide peut fournir des informations additionnelles sur la liaison entre les peptides et les membranes. Dans cet article, nous faisons une revue des connaissances actuelles concernant la structure des peptides antimicrobiens. Nous discutons également des études du mécanisme d'action. Malgré les différents motifs de structure tridimensionnelle des diverses classes de peptides antimicrobiens, ils ont tous une surface amphiphile semblable qui est bien adaptée à la liaison aux membranes. Plusieurs peptides antimicrobiens se lient parallèlement aux membranes en interagissant seulement avec une face de la bicouche. Cela peut être suffisant pour l'effet antimicrobien. À des concentrations plus élevées, il y a une translocation des peptides et des phospholipides pour former des canaux transmembranaires multimériques qui contribueraient à l'activité hémolytique des peptides. Une compréhension des principales caractéristiques des structures secondaire et tertiaire des peptides antimicrobiens et de leurs effets sur l'activité bactéricide et l'activité hémolytique peut aider à la conception rationnelle de meilleurs médicaments pour usage clinique. [Traduit par la Rédaction]

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