Molecular mechanisms of calmodulin's functional versatility

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Abstract

Calmodulin (CaM) is a primary Ca2+-binding protein found in all eukaryotic cells. It couples the intracellular Ca2+ signal to many essential cellular events by binding and regulating the activities of more than 40 different proteins and enzymes in a Ca2+-dependent manner. CaM contains two structurally similar domains connected by a flexible central linker. Each domain of the protein binds two Ca2+ ions with positive cooperativity. The binding of Ca2+ transforms the protein into its active form through a reorientation of the existing helices of the protein. The two helices in each helix-loop-helix Ca2+-binding motif are almost antiparallel in Ca2+-free CaM. The binding of Ca2+ induces concerted helical pair movements and changes the two helices in each Ca2+ binding motif to a nearly perpendicular orientation. These concerted helix pair movements are accompanied by dramatic changes on the molecular surface of the protein. Rather than exhibiting a flat, hydrophilic molecular surface as seen in Ca2+-free CaM, the Ca2+-saturated form of the protein contains a Met-rich, cavity-containing hydrophobic surface in each domain. These hydrophobic surfaces are largely responsible for the binding of CaM to its targets. The unique flexibility and high polarizability of the Met residues located at the entrance of each hydrophobic pocket together with other hydrophobic amino acid residues create adjustable, sticky interaction surface areas that can accommodate CaM's targets, which have various sizes and shapes. Therefore, CaM is able to bind to a large array of targets without obvious sequence homology. Upon binding to its target peptides, the unwinding of the central linker allows the two domains of the protein to engulf the hydrophobic face of target peptides of differing lengths. The binding of Ca2+ reduces the backbone flexibility of CaM. Formation of complexes with its target peptides further decreases the backbone motion of CaM.

La calmoduline (CaM) est une protéine liant le Ca2+ importante qui se trouve dans toutes les cellules eucaryotes. Elle couple le signal intracellulaire du Ca2+ à plusieurs processus cellulaires essentiels en se liant d'une façon Ca2+ dépendante à plus de 40 protéines et enzymes différentes et en réglant leurs activités. La CaM comporte deux domaines ayant des structures semblables et qui sont reliés par un bras central flexible. Chaque domaine de la protéine lie deux ions Ca2+ grâce à une coopérativité positive. La liaison du Ca2+ transforme la protéine en sa forme active en entraînant une réorientation des hélices de la protéine. Les deux hélices de chacun des motifs hélice-boucle-hélice liant le Ca2+ sont presque antiparallèles dans la CaM non liée au Ca2+. La liaison du Ca2+ à la CaM induit des mouvements concertés de la paire d'hélices et entraîne un changement d'orientation des deux hélices de chacun des motifs liant le Ca2+, qui deviennent ainsi presque perpendiculaires. Ces mouvements concertés de la paire d'hélices sont accompagnés de changements majeurs à la surface de la protéine. Au lieu d'être plate et hydrophile comme dans la CaM non liée au Ca2+, la surface de chaque domaine de la CaM saturée de Ca2+ est hydrophobe et a une cavité riche en méthionine. La CaM se lie à ses cibles principalement grâce à ces surfaces hydrophobes. La flexibilité exceptionnelle et la forte polarisation des résidus de méthionine localisés à l'entrée de chacune des cavités hydrophobes et d'autres résidus d'acides aminés hydrophobes créent des surfaces d'interaction adaptables et adhésives qui peuvent s'ajuster aux cibles de la CaM, de formes et de dimensions variées. Par conséquent, la CaM peut se lier à un large éventail de cibles sans homologie de séquence évidente. Lors de la liaison de la CaM aux peptides cibles, le déploiement du bras central permet aux deux domaines de la protéine d'engouffrer la face hydrophobe de peptides cibles de différentes longueurs. La liaison du Ca2+ réduit la flexibilité du squelette de la CaM. La formation du complexe avec les peptides cibles diminue encore plus le mouvement du squelette de la CaM. [Traduit par la Rédaction]

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