Interaction between lipid bilayers and a new class of antineoplastic agents derived from arylchloroethylurea: a 2H solid-state NMR study

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Abstract

We have investigated the interaction between a new class of antineoplastic agents derived from arylchloroethylurea (CEU) and model membrane of dimyristoylphosphatidylcholine by deuterium nuclear magnetic resonance spectroscopy. The results indicate that the drug incorporates in the bilayer and causes an increase of the lipid acyl chain order, this effect being greater close to the interfacial region of the lipid bilayer. The increase in ordering is dependent on the nature (degree of ramification, length of the alkyl chain, and presence of a sulfur atom) as well as on the position of the R substituent and is correlated with the cytotoxicity of the drugs. More specifically, the more cytotoxic drugs, such as 4-sec-butyl CEU, are those having a bulky ramified substituent and those for which the ordering effect on the lipid bilayer is the smallest. On the other hand, the ordering effect is greater and seen all along the lipid acyl chains for the long-chain CEUs, such as n-hexadecyl CEU, which have been shown to have very weak cytotoxic activity. Finally, the results obtained as a function of the drug concentration indicate that the ordering effect is seen for lipid to drug molar ratios as low as 20:1.

Nous avons étudié l'interaction entre une nouvelle classe d'agents antinéoplasiques dérivés des arylchloroéthylurées (CEU) et des membranes modèles de dimyristoylphosphatidylcholine par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire du deutérium. Les résultats indiquent que la drogue s'incorpore dans la bicouche et entraîne une augmentation de l'ordre de la chaîne acyle du lipide, cet effet étant plus important près de la région interfaciale de la bicouche. L'augmentation de l'ordre dépend de la nature (degré de ramification, longueur de la chaîne alkyle et présence d'un atome de soufre) ainsi que de la position du substituant R et elle est corrélée avec la cytotoxicité de la drogue. En particulier, les molécules les plus cytotoxiques, comme la 4-sec-butyl-CEU, sont celles possédant un groupement R ramifié et volumineux et celles pour lesquelles l'effet d'augmentation de l'ordre est le plus faible. Par contre, l'augmentation de l'ordre est très importante et présente le long de toute la chaîne acyle du lipide pour les CEU à longue chaîne, comme la n-hexadécyl-CEU, qui ont une très faible activité cytotoxique. Finalement, les résultats obtenus en fonction de la concentration de drogue indiquent que l'augmentation de l'ordre est présente pour des rapports molaires lipide-CEU aussi faibles que 20:1.

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