The phosphatase domains of LAR, CD45, and PTP1B: structural correlations with peptide-based inhibitors1

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Abstract

PTP1B is a cytosolic protein tyrosine phosphatase that is a regulator of the kinase activity of the insulin receptor; the two protein tyrosine phosphatases LAR and CD45 are receptor type phosphatases crucially important to cell function. LAR also is involved in regulation of the insulin receptor while CD45 is critical for T-cell activation. Although LAR and CD45 are both transmembrane phosphatases, these enzymes manifest their phosphatase activity through a catalytic cytosolic domain. We have utilized X-ray coordinates of related phosphatases (RPTPalpha and RPTPμ) and comparative protein modeling to obtain molecular models of the D1 catalytic domains of CD45 and LAR. The models were tested using established protocols and found to be comparable to low resolution X-ray structures. The structure obtained for LAR was compared with the recently reported X-ray structure. Both the CD45-D1 and LAR-D1 structures were then compared to and contrasted with PTP1B. The active site of pockets of the three enzymes were found to be very uniform in structure and charge distribution. Also, the gross surface topology around the active site was found to be somewhat similar for the 3 phosphatases. However, there were significant differences in surface topology, and, more importantly, large changes in surface charge distribution. The differences between the surface features of these enzymes provide an explanation for the selectivity of inhibition by a number of peptides.

La PTP1B est une protéine tyrosine-phosphatase cytosolique qui règle l'activité kinase du récepteur de l'insuline, alors que LAR et CD45 sont deux protéine tyrosine-phosphatases de type récepteur très importantes pour le fonctionnement des cellules. LAR intervient également dans la régulation du récepteur de l'insuline et CD45 est capitale pour l'activation des cellules T. Même si LAR et CD45 sont deux phosphatases transmembranaires, le domaine ayant l'activité phosphatase de ces enzymes est cytosolique. Nous avons utilisé les coordonnés de diffraction des rayons X de phosphatases apparentées (RPTPalpha et RPTPμ) et la modélisation protéique comparée pour obtenir des modèles moléculaires des domaines catalytiques D1 de CD45 et LAR. Les modèles ont été vérifiés en utilisant des protocoles établis et ils sont comparables aux structures déterminées par diffraction des rayons X à faible résolution. La structure modèle de LAR a été comparée à la structure déterminée par diffraction des rayons X rapportée récemment. Par la suite, les structures des domaines D1-CD45 et D1-LAR ont été comparées à celle de la PTP1B. La structure et la distribution des charges des cavités des sites actifs des trois enzymes sont très uniformes. De plus, la topologie superficielle grossière autour du site actif des trois phosphatases est quelque peu similaire. Cependant, il y a des différences significatives dans la topologie superficielle, et ce qui est plus important, il y a de grandes différences dans la distribution des charges de surface. Les dissimilitudes entre les caractéristiques de la surface de ces enzymes explique la sélectivité de l'inhibition par certains peptides.

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