Structure and dynamics of azapropazone derivatives studied by crystallography and nuclear magnetic resonance

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Abstract

The X-ray crystal structure of a derivative of the nonsteroidal anti-inflammatory drug, azapropazone, has been determined using a data set obtained from a charge-coupled device (CCD) area detector. Azapropazone itself, 5-(dimethylamino)-9-methyl-2-propyl-1H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]benzotriazine- 1,3(2H)-dione, has previously been shown to be nonplanar, probably due to steric interactions between the pyrazolidine ring and the exocyclic dimethylamino group. The derivative studied in this work, 3-dimethylamino-7-methyl-1,2,4-benzotriazine, does not have the pyrazolidine ring and is shown here to be strictly planar. There is also a significant difference in the kinetics of restricted rotation around the bond joining the dimethylamino group to the triazine ring, as measured by NMR. Both the enthalpy and entropy of activation are quite different. For the chemical exchange of the two methyl groups in azapropazone, Δ Hdouble dagger = 36 ± 0.5 kJ mol−1, and Δ Sdouble dagger = −34 ± 2 J K−1. For the derivative, Δ Hdouble dagger = 48 ± 0.4 kJ mol−1, and Δ Sdouble dagger = −12 ± 2 J K−1. This is rationalized by assuming the equilibrium state of the derivative is planar, and this defines the potential energy curve. The ground state of azapropazone is relatively destabilized, and somewhat disordered, by the steric interaction. Therefore, azapropazone has a small barrier to surmount, and the entropy of activation should be negative.

Utilisant un ensemble de données obtenues à l'aide d'un dispositif à couplage de charge (DCC) comme détecteur de surface, on a déterminé la structure cristalline aux rayons X d'un dérivé d'un médicament anti-inflammatoire non stéroïdal. Il a été démontré antérieurement que l'azapropazone de base, 5-(diméthylamino)-9-méthyl-2-propyl-1H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]benzotriazine-1,3(2H)-dione, n'est pas planaire, probablement à cause d'interactions stériques entre le noyau pyrazolidine et le groupe diméthylamino exocyclique. Le dérivé examiné dans ce travail, la 3-diméthylamino-7-méthyl-1,2,4- benzotriazine, ne comporte pas de noyau pyrazolidine et on démontre qu'il est strictement planaire. Sur la base de mesures RMN, il existe aussi des différences importantes dans la cinétique de la rotation empêchée autour de la liaison reliant le groupe diméthylamino et le noyau triazine. Tant l'enthalpie que l'entropie d'activation sont très différentes. Pour l'échange chimique des deux groupes méthyles de l'azapropazone, Δ Hdouble dagger = 36 ± 0,5 kJ mol−1 et Δ Sdouble dagger = −34 ± 2 J K−1. Pour le dérivé, Δ Hdouble dagger = 48 ± 0,4 kJ mol−1 et Δ Sdouble dagger = −12 ± 2 J K−1. On rationalise ces résultats en suggérant, pour le dérivé, un état d'équilibre plan qui définit la courbe de l'énergie potentielle. L'état fondamental de l'azapropazone est relativement déstabilisé et assez désordonné à cause de l'interaction stérique. Il en découle que l'azapropazone comporte une faible barrière qu'il lui faut surmonter et il en découle que l'entropie d'activation devrait être négative.

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