An unexpected elimination product leads to 4-alkyl-4-deoxy-4-epi-sialic acid derivatives

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Abstract

A useful, unexpected β,γ-unsaturated-α-keto ester (ethyl (E)-5-acetamido-3,4,5-trideoxy-6,7:8,9-di-O- isopropylidene-D-manno-non-3-en-2-ulosonate 5) was isolated in 91% yield following ozonolysis and chromatographic purification of its enoate ester precursor ethyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-6,7:8,9-di-O-isopropylidene-2-methylene- 4-nitro-D-glycero-D-galacto-nononate (6). When the 4R enoate ester (ethyl 5-acetamido-2,3,4,5-tetradeoxy-6,7:8,9-di-O- isopropylidene-2-methylene-4-nitro-D-glycero-D-talo-nononate, 7) was subjected to the same conditions, enone 5 was a minor product (18%) while the major product did not eliminate HNO2 but instead cyclized to form a five-membered ring containing a hemiaminal linkage between C-2 and the amide nitrogen on C-5 (9, 70%). Conjugate addition to enone 5 opens up the potential to generate 4-substituted sialic acid derivatives, a general route to such compounds that has not been previously reported. In a preliminary investigation of such a route, diethylzinc and dimethylzinc were added to enone 5 resulting in generation of 4-alkyl-substituted cyclic hemiaminal structures 11 and 13, which could be deprotected to form 2,7-anhydrosialic acid analogues 14 and 15. These products could then be converted to peracetylated glycals 16 and 17, the 4-methyl-substituted compound 17 being finally deprotected to give a 4-methyl- substituted analogue of the glycal of sialic acid (5-acetamido-2,6-anhydro-3,4,5-trideoxy-4-methyl-D-glycero-D-talo-non-2-enonic acid 18).

À la suite de l'ozonolyse et la purification de son précurseur, l'ester énoate 5-acétamido-2,3,4,5-tétradésoxy-6,7:89-di-O-isopropylidène-2-méthylène-4-nitro-D-glycéro-D-galactonononate d'éthyle (6), on a isolé avec un rendement de 91% le (E)-5-acétamino-3,4,5-tridésoxy-6,7:8,9-di-O-isopropylidène-D-manno-non-3-én-2-ulosonate d'éthyle (5), un α-cétoester β,γ-insaturé utile et inattendu. Lorsqu'on soumet l'ester énoate 4R [5-acétamino-2,3,4,5-tétradésoxy-6,7:8,9-di-O-isopropylidène-2-méthylène-4-nitro-D-glycéro-D-tallo-nononate d'éthyle (7)], aux même conditions, l'énone 5 n'est qu'un produit mineur (18%) alors que le produit majeur n'élimine pas de HNO2, mais conduit plutôt à un produit de cyclisation comportant un cycle à cinq chaînons et une liaison hémiaminale entre le C-2 et l'azote de l'amide en C-5 (9, 70%). Une addition conjuguée sur l'énone 5 donne la possibilité de généré des dérivés de l'acide sialique substitués en position 4 pour lesquels aucune voie de synthèse générale n'avait été proposée antérieurement. Dans une étude préliminaire de cette route, l'addition de diéthylzinc et de diméthylzinc à l'énone 5 conduit à la formation des structures hémiaminales cycliques 11 et 13 portant des substituants alkyles en position 4 qui peuvent être déprotégées pour conduire aux analogues 14 et 15 de l'acide 2,7-anhydrosialique. Ces produits peuvent ensuite être convertis en glycals peracétylés 16 et 17, le composé 17 portant un groupe méthyle en position 4 étant finalement déprotégé pour fournir un analogue substitué en position 4 de l'acide sialique, l'acide 5-acétamido-2,6-anhydro-3,4,5-didésoxy-4-méthyl-D-glycéro-D-talo-non-2-énonique, 18. Mots-clés: addition conjuguée, réactif dialkylzinc, acide sialique, ozonolyse, inhibiteurs.[Traduit par la Rédaction]

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