Nitric oxide inhibits human and canine pulmonary vascular tone via a postjunctional, nonelectromechanical, cGMP-dependent pathway

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Abstract

We examined nitric oxide mediated regulation of pulmonary arterial and venous smooth muscle (PASM and PVSM, respectively): whether this inhibition is mediated via prejunctional receptors on adrenergic nerve endings; whether NO is neuronally derived; the relationship between degree of inhibition and vessel size; and identification of the signalling mechanisms involved. Canine pulmonary vascular tissues were generally quiescent, while human PASM exhibited spontaneous phasic activity. The nitric oxide (NO) synthesis inhibitor Nω-nitro-L-arginine (L-NNA; 10−4 M) increased tone and enhanced phasic activity. Electrical field stimulation (EFS) evoked contractions were markedly enhanced by L-NNA in an endothelium-dependent fashion, and antagonized by the NO donor S-nitroso-N-acetyl-penicillamine (SNAP; 10−7 to 10−5 M). 8-Bromo-cGMP mimicked the effects of SNAP on basal tone and EFS contractions, while an inhibitor of soluble guanylate cyclase mimicked those of L-NNA. While mechanical responses to exogenously added norepinephrine (10−9-10−4 M) were also enhanced by L-NNA and suppressed by SNAP, EFS-evoked excitatory junction potentials were unaffected by SNAP. We conclude that, in human and canine PASM and PVSM, there is a tonic generation of NO originating within the endothelium that does not mediate a prejunctional effect, but which acts postjunctionally to activate a cGMP-dependent pathway within the smooth muscle.

Nous avons examiné la régulation, véhiculée par le monoxyde d'azote, des muscles lisses artériel pulmonaire et veineux pulmonaire (MLAP et MLVP, respectivement) dans les buts suivants: déterminer si l'inhibition induite est véhiculée par des récepteurs préjonctionnels sur les terminaisons nerveuses adrénergiques, déterminer si le NO est d'origine neuronale, examiner la relation entre le degré d'inhibition et la taille des vaisseaux et identifier les mécanismes de signalisation mis en jeu. Règle générale, les tissus vasculaires pulmonaires canins étaient quiescents, alors que le MLAP humain démontrait une activité phasique spontanée. L'inhibiteur de la synthèse du monoxyde d'azote (NO), Nω-nitro-L-arginine (L-NNA; 10−4 M), a augmenté le tonus et stimulé l'activité phasique. Les contractions induites par une stimulation électrique de champ (SÉC) ont été stimulées de façon marquée et d'une manière endothélium-dépendante par la L-NNA, mais elles ont été antagonisées par le donneur de NO, S-nitroso-N-acétyl-pénicillamine (SNAP; 10−7-10−5 M). Le 8-bromo-GMPc a eu les effets de la SNAP sur le tonus basal et sur les contractions induites par la SÉC, alors qu'un inhibiteur de la guanylate cyclase soluble a eu les effets de la L-NNA. Les réponses mécaniques à la norépinéphrine administrée par voie exogène (10−9-10−4 M) ont aussi été stimulée par la L-NNA et supprimées par la SNAP, mais les potentiels de jonction excitateurs induits par la SÉC n'ont pas été affectés par la SNAP. Nous concluons que, dans le MLAP et le MLVP de l'humain et du chien, il y a une production tonique de NO par l'endothélium; le NO produit ne véhicule pas d'effet préjonctionnel, mais il agit à un niveau postjonctionnel pour activer une voie dépendante du GMPc dans le muscle lisse.

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