Regulation of the sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase expression in the hypertrophic and failing heart

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Abstract

The sarcoplasmic reticulum (SR) plays a central role in the contraction and relaxation coupling in the myocardium. The SR Ca2+-ATPase (SERCA2) transports Ca2+ inside the SR lumen during relaxation of the cardiac myocyte. It is well known that diminished contractility of the hypertrophic cardiac myocyte is the main factor of ventricular dysfunction in the failing heart. A key feature of the failing heart is a decreased content and activity of SERCA2, which is the cause of some of the physiological defects observed in the hypertrophic cardiomyocyte performance that are important during transition of compensated hypertrophy to heart failure. In this review different possible mechanisms responsible for decreased transcriptional regulation of the SERCA2 gene are examined, which appear to be the primary cause for decreased SERCA2 expression in heart failure. The experimental evidence suggests that several signalling pathways are involved in the downregulation of SERCA2 expression in the hypertrophic and failing cardiomyocyte. Therapeutic upregulation of SERCA2 expression using replication deficient adenoviral expression vectors, pharmacological interventions using thyroid hormone analogues, β-adrenergic receptor antagonists, and novel metabolically active compounds are currently under investigation for the treatment of uncompensated cardiac hypertrophy and heart failure.

Le réticulum sarcoplasmique (RS) joue un rôle central dans le couplage entre la contraction et la relaxation dans le myocarde. La Ca2+-ATPase du RS (SERCA2) transporte le Ca2+ dans la lumière du RS durant la relaxation du myocyte cardiaque. Il est bien connu que la diminution de la contractilité du myocyte cardiaque hypertrophique est le principal facteur de la dysfonction ventriculaire dans le coeur défaillant. Une caractéristique fondamentale du coeur défaillant est une diminution de la concentration et de l’activité de SERCA2, qui est la cause de certaines des altérations physiologiques de la performance des cardiomyocytes hypertrophiques qui sont importantes durant la transition de l’hypertrophie compensée à l’insuffisance cardiaque. La présente synthèse examine différents mécanisme possibles à l’origine de la diminution de la régulation transcriptionnelle du gène SERCA2, qui semble être la principale cause de la diminution de l’expression de SERCA2 durant l’insuffisance cardiaque. Les données expérimentales donnent à penser que plusieurs voies de signalisation participent à la diminution de l’expression de SERCA2 dans le cadiomyocyte hypertrophique et défaillant. L’augmentation thérapeutique de l’expression de SERCA2 au moyen de vecteurs adénoviraux non réplicatifs, d’interventions pharmacologiques à l’aide d’analogues d’hormones thyroïdiennes, d’antagonistes des récepteurs β-adrénergiques et de nouveaux composés actifs métaboliquement sont présentement à l’étude pour le traitement de l’hypertrophie cardiaque non compensée et de l’insuffisance cardiaque.

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