Role of cyclic GMP and calcineurin in homologous and heterologous desensitization of natriuretic peptide receptor-A

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Abstract

The natriuretic peptide receptor-A (NPR-A) mediates natriuretic, hypotensive, and antihypertrophic effects of natriuretic peptides through the production of cGMP. In pathological conditions such as heart failure, these effects are attenuated by homologous and heterologous desensitization mechanisms resulting in the dephosphorylation of the cytosolic portion of the receptor. In contrast with natriuretic peptide-induced desensitization, pressor hormone-induced desensitization is dependent on protein kinase C (PKC) stimulation and (or) cytosolic calcium elevation. Mechanisms by which PKC and Ca2+ promote NPR-A desensitization are not known. The role of cGMP and of the cytosolic Ca2+ pathways in NPR-A desensitization were therefore studied. In contrast with the activation of NPR-A by its agonist, activation of soluble guanylyl cyclases of LLC-PK1 cells by sodium nitroprusside also leads to a production of cGMP but without altering NPR-A activation. Consequently, cGMP elevation per se does not appear to mediate homologous desensitization of NPR-A. In addition, cytosolic calcium increase is required only for the heterologous desensitization pathway since the calcium chelator BAPTA-AM blocks only PMA or ionomycin-induced desensitization. Calcineurin inhibitors block the NPR-A guanylyl cyclase heterologous desensitization induced by ionomycin, suggesting an essential role for this Ca2+-stimulated phosphatase in NPR-A desensitization. In summary, the present report demonstrates that neither cGMP nor Ca2+ cytosolic elevation cause NPR-A homologous desensitization. Our results also indicate for the first time a role for calcineurin in NPR-A heterologous desensitization.

Le récepteur A des peptides natriurétiques (NPR-A) communique les effets hypotenseur et anti-hypertrophique des peptides natriurétiques par la production de GMPc. En conditions pathologiques tel que l’insuffisance cardiaque, ces effets sont atténués par des mécanismes de désensibilisation homologue et hétérologue qui résultent de la déphosphorylation de la portion cytosolique du NPR-A. Contrairement à la désensibilisation due aux peptides natriurétiques, la désensibilisation induite par les hormones hypertensives dépend de l’activation de la protéine kinase C (PKC) et (ou) d’une élévation du niveau de calcium cytosolique. Les mécanismes par lesquels la PKC et le Ca2+ engendrent la désensibilisation du NPR-A sont inconnus. Les rôles possibles du GMPc et du Ca2+ dans désensibilisation du NPR-A ont donc été étudiés. Contrairement à l’activation du NPR-A par son agoniste, la stimulation des guanylates cyclases solubles des cellules LLC-PK1 par du sodium nitroprusside entraîne aussi une hausse de GMPc mais n’induit pas la désensibilisation du récepteur. La désensibilisation homologue du NPR-A ne semble donc pas causée seulement par le GMPc. De plus, l’élévation du Ca2+ cytosolique n’est pas requise dans le processus de désensibilisation homologue car BAPTA-AM, un chélateur de Ca2+ inhibe seulement la désensibilisation du NPR-A causée par l’ionomycine ou PMA. Par ailleurs, des inhibiteurs de la calcineurine préviennent la désensibilisation du NPR-A liée au Ca2+ indiquant que cette phosphatase activée par le Ca2+ joue un rôle essentiel dans ce processus. En résumé, ni le GMPc ni le Ca2+ cytosolique ne sont impliqués dans le processus de désensibilisation homologue. Les résultats démontrent pour la première fois le rôle de la calcineurine dans la désensibilisation hétérologue du NPR-A.

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