Adenosine A1 receptor-mediated inhibition of myocardial norepinephrine release involves neither phospholipase C nor protein kinase C but does involve adenylyl cyclase

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Abstract

Stimulation of adenosine A1 receptors in the heart exerts cardioprotective effects by inhibiting norepinephrine (NE) release from sympathetic nerve endings. The intraneuronal signal transduction triggered by presynaptic adenosine A1 receptors is still not completely understood. The objective of the present study was to determine whether phospholipase C (PLC), protein kinase C (PKC), and adenylyl cyclase (AC) are involved in the adenosine A1 receptor-mediated inhibition of endogenous (stimulation-induced) NE release in isolated Langendorff-perfused rat hearts as an approach to elucidate their role in the cardiovascular system. Activation of adenosine A1-receptors with 2-chloro-N6-cyclopentyladenosine (CCPA) decreased cardiac NE release by ∼40%. Inhibition of PLC with 1-[6-[[(17b)-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-yl]amino]hexyl]-1H-pyrrole-2,5-dione (U 73122) as well as inhibition of PKC with 2-[1-(3-dimethylaminopropyl)indol-3-yl]-3-(indol-3-yl)maleimide (GF 109203X) slightly but significantly decreased NE release; however, the suppressive effect of CCPA on NE release was not modulated by U 73122 or GF 109203X. Blockade of AC with 9-(tetrahydro-2′-furyl)adenine (SQ 22536) reversed the inhibitory effect of CCPA on sympathetic neurotransmitter release irrespective of whether PKC was pharmacologically activated by phorbol 12-myristate 13-acetate or was not activated, indicating a PKC-independent but AC-dependent mechanism. Direct stimulation of AC with forskolin increased NE release by ∼20%; an effect that was antagonized by either CCPA or SQ 22536. These data suggest that the adenosine A1 receptor-mediated inhibition of NE release does not involve PLC or PKC but does involve AC.

La stimulation des récepteurs A1 de l’adénosine dans le cœur exerce des effets cardioprotecteurs en inhibant la libération de norépinéphrine (NE) des terminaisons nerveuses sympathiques. La transduction du signal intraneuronal déclenchée par les récepteurs A1 présynaptiques de l’adénosine est encore mal connue. La présente étude a eu pour objectif de déterminer si la phospholipase C (PLC), la protéine kinase C (PKC) et l’anénylcyclase (AC) participent à l’inhibition de la libération de NE (induite par une stimulation) endogène véhiculée par les récepteurs A1 de l’adénosine dans des cœurs isolés perfusés selon la méthode de Langendorff, afin d’élucider leur rôle dans le système cardiovasculaire. L’activation des récepteurs A1 de l’adénosine au moyen de la 2-chloro-N6-cyclopentyladénosine (CCPA) a diminué la libération de NE cardiaque d’environ 40%. L’inhibition de la PLC au moyen du 1-[6-[[(17b)-3-méthoxyestra-1,3,5(10)-trien-17-yl]amino]hexyl]1H-pyrrole-2,5-dione (U 73122) et celle de la PKC au moyen du 2-[1-(3-diméthylaminopropyl)indol-3-yl]-3-(indol-3-yl)maléimide (GF 109203X) ont diminué légèrement mais significativement la libération de NE; toutefois, l'effet suppresseur de la CCPA sur la libération de NE n’a pas été modulé par U 73122 ou GF 109203X. Le blocage de l’AC au moyen de la 9-(tétrahydro-2′-furyl)adénine (SQ 22536) a renversé l’effet inhibiteur de la CCPA sur la libération des neurotransmetteurs sympathiques, que la PKC ait été activée ou non par le phorbol 12-myristate 13-acétate, ce qui indique un mécanisme indépendant de la PKC, mais dépendant de l’AC. La stimulation directe de l’AC au moyen de la forskoline a augmenté la libération de NE d’environ 20%, un effet qui a été antagonisé par la CCPA ou la SQ 22536. Ces résultats donnent à penser que l’inhibition de la libération de NE véhiculée par les récepteurs A1 de l’adénosine n’implique pas la PLC ou la PKC, mais l’AC.

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