Hydrogen peroxide causes cardiac dysfunction independent from its effects on matrix metalloproteinase-2 activation

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Hydrogen peroxide (H2O2) causes cardiac dysfunction through multiple mechanisms. As oxidative stress can activate matrix metalloproteinases (MMPs) and, in particular, MMP-2 activity is associated with oxidative stress injury in the heart, we hypothesized that MMP-2 activation by H2O2 in isolated rat hearts contributes to cardiac dysfunction in this model. Isolated working rat hearts were perfused at 37 °C with a recirculating Krebs–Henseleit buffer ± 5 mmol/L pyruvate, known to protect hearts from oxidative stress. H2O2 (300 μmol/L) was added as a single bolus after 20 min of equilibration, and cardiac function was monitored for 60 min. MMPs activities in both the heart and perfusate samples were assessed by gelatin zymography. Tissue high energy phosphates were analysed by HPLC. The actions of 2 MMP inhibitors, doxycycline (75 μmol/L) or Ro 31-9790 (3 μmol/L), were also assessed. H2O2 at 300 μmol/L produced a rapid decline in cardiac mechanical function, which was maximal at 5 min. A peak in perfusate MMP-2 activity was also observed at 5 min. The deleterious effect of H2O2 on cardiac function was abolished by pyruvate but not by the MMPs inhibitors. This study suggests that in intact hearts, H2O2 induces contractile dysfunction independent of MMPs activation.RésuméLe peroxyde d'hydrogène (H2O2) entraîne une dysfonction cardiaque par l'intermédiaire de multiples mécanismes. Comme le stress oxydatif peut activer les métalloprotéases matricielles (MMP) et, en particulier, que l'activité des MMP-2 est associée aux lésions cardiaques induites par un stress oxydatif, nous avons émis l'hypothèse que l'activation des MMP-2 par H2O2 dans les cœurs isolés des rats contribue à la dysfonction cardiaque chez ce modèle. Nous avons perfusé des cœurs isolés au travail, à 37 °C, avec un tampon de Krebs–Henseleit recirculant contenant ± 5 mmol/L de pyruvate, connu pour protéger les coeurs contre le stress oxydatif. Nous avons ajouté un bolus de H2O2 (300 μmol/L) après 20 min de stabilisation et surveillé la fonction cardiaque durant 60 min. Nous avons évalué les activités des MMP dans les coeurs et dans les échantillons de perfusat par zymographie de gélatine, et analysé les phosphates riches en énergie des tissus par HPLC. Nous avons aussi évalué les actions de 2 inhibiteurs de MMP, doxyclycline (75 μmol/L) et Ro 31-9790 (3 μmol/L). Une concentration de 300 μmol/L de H2O2 a provoqué un déclin rapide de la fonction mécanique cardiaque qui a été maximale à 5 min. L'activité MMP-2 du perfusat a aussi été maximale à 5 min. L'effet délétère de H2O2 sur la fonction cardiaque a été supprimé par le pyruvate mais pas par les inhibiteurs de MMP. Ainsi, cette étude donne à penser que H2O2 induit une dysfonction contractile indépendante de l'activation des MMP dans les coeurs intacts.

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