Vascular endothelium: target or victim of cytostatic therapy?

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Abstract

Chemotherapy continues to be the main therapeutic approach in the treatment of hematological malignancies including acute leukemia. Generally, chemotherapy is used to eliminate cancer cells and to restore normal bone marrow function. Simultaneous action of cytostatic drugs on bone marrow angiogenesis decreases the formation of new capillaries and improves therapeutic effect. However, chemotherapeutic agents may also be cytodestructive for cellular elements of other tissues, particularly the vascular endothelium, which can lead to various cardiovascular complications. In this work, we studied the effects of 2 cytostatic drugs, cytosine arabinoside (ara-C) and daunorubicin (DNR), on cultured human vascular (i.e., umbilical) endothelial cells (ECs). Ara-C and DNR were added to cultured cells at concentrations ranging from 1 ng/mL to 100 μg/mL. Drug effects were studied using phase-contrast microscopy, cell viability tests, BRDU incorporation, immunohistochemistry, flow cytometry, and cell cloning. At various concentrations, ara-C and DNR are able to induce morphological and functional changes in cultured cells related to either cytostatic or cytotoxic action. Moreover, ara-C-treated cultured cells displayed significant disturbances in cell adhesion molecule expression and interaction with blood leukocytes. Preliminary data obtained on acute leukemia patients undergoing standard cytostatic therapy (“7+3” regimen) have shown that concentration of the circulating ECs was significantly increased compared with the control group and could be as high as 500–1500 cells/mL of blood. Results obtained suggest that anticancer chemotherapy may induce systemic damage of vascular endothelium related to massive cell loss and (or) alterations of endothelial function.

La chimiothérapie demeure la principale approche thérapeutique dans le traitement des hémopathies malignes, y compris la leucémie aiguë. De façon générale, la chimiothérapie vise à éliminer les cellules cancéreuses et à rétablir la fonction normale de la moelle osseuse. L'action simultanée des cytostatiques sur l'angiogenèse de la moelle osseuse permet de diminuer la formation de nouveaux capillaires et d'améliorer l'effet thérapeutique. Toutefois, les agents chimiothérapeutiques peuvent aussi avoir un effet cytodestructeur sur les éléments cellulaires des autres tissus, particulièrement l'endothélium vasculaire, entraînant diverses complications cardiovasculaires. Dans le présent travail, nous avons examiné les effets de 2 cytostatiques, la cytosine arabinoside (ara-C) et la daunorubicine (DNR), sur des cellules endothéliales (CE) humaines cultivées. On a réalisé les expériences sur des CE de veine ombilicale humaine en culture. On a ajouté l'ara-C et la DNR aux cellules cultivées, en concentrations comprises entre 1 ng/mL et 100 μg/mL. On a examiné les effets médicamenteux par microscopie de contraste de phase, incorporation de BrDU, immunohistochimie, cytométrie en flux, clonage cellulaire, ainsi que par des tests de viabilité cellulaire. On a observé qu'à diverses concentrations, l'ara-C et la DNR peuvent induire des modifications fonctionnelles et morphologiques des cellules cultivées, associées à une action cytostatique ou cytotoxique. De plus, les cellules cultivées traitées à l'ara-C ont présenté des anomalies significatives en ce qui concerne l'expression des molécules d'adhésion cellulaire et l'interaction avec les leucocytes. Les résultats préliminaires obtenus chez des patients atteints de leucémie aiguë soumis à une thérapie cytostatique standard (schéma «7+3») ont montré que la concentration des CE circulantes a augmenté de manière significative comparativement à celle du groupe témoin, et qu'elle pouvait être aussi élevée que 500–1500 cellules par 1 mL de sang. Les résultats donnent à penser que la chimiothérapie anticancéreuse pourrait entraîner une dysfonction systémique de l'endothélium vasculaire associée à une perte massive de cellules et/ou à des modifications de la fonction endothéliale.

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