Vascular dysfunction in type 2 diabetic TallyHo mice: role for an increase in the contribution of PGH2/TxA2 receptor activation and cytochrome p450 products

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Abstract

In this study, we tested the hypothesis that spontaneously diabetic TallyHo (TH) mice, a novel polygenic model for type 2 diabetes, will exhibit endothelial dysfunction associated with an increased contribution from endothelium-derived contractile factors (EDCF). The cellular mechanisms underlying the increased contribution of EDCF were explored in 16 and 30-week-old male TH and age-matched male C57BL/6J mice (n = 4–9). Blood glucose and serum lipid profiles were markedly increased in the TH mice. Superoxide generation, assessed with a lucigenin chemiluminescence assay, was markedly increased in the aortae of TH mice. Endothelium-dependent vascular relaxations and contractions to acetylcholine (ACh), but not endothelium-independent relaxations to sodium nitroprusside, were impaired and vascular contractions to phenylephrine were significantly enhanced in aortae from TH mice. Nω-nitro-l-arginine methyl ester markedly increased the ACh-induced contractions in TH mice, whereas SQ29548, a thromboxane receptor antagonist, and cytochrome P450 (CYP) inhibitors 17-octadecynoic acid and sulfaphenazole, the latter being specific for CYP2C6 and 2C9, decreased and (or) normalized the contractile response to ACh in TH mice. The present study indicates that enhanced contribution of prostaglandin H2/thromboxane A2 receptor and CYP, likely CYP2C6 and 2C9, play a critical role in the pathogenesis of increased EDCF in the aortae of type 2 diabetic TH mice.

Dans la présente étude, nous évaluons l'hypothèse que les souris TallyHo (TH) spontanément diabétiques, un nouveau modèle polygénique de diabète de type 2, présenterons une dysfonction endothéliale associée à une augmentation de la contribution d'un ou des facteurs contractants dérivés de l'endothélium (EDCF). Nous avons exploré les mécanismes cellulaires sous-jacents à une contribution accrue des EDCF chez des souris TH mâles âgés de 16 et 30 semaines et chez des souris C57BL/6J mâles de mêmes groupes d'âge (n = 4–9). Le glucose sanguin et le bilan lipidique ont augmenté de façon marquée chez les souris TH. La production de superoxyde, mesurée par chimioluminescence amplifiée par la lucigénine, a nettement augmenté dans les aortes des souris TH. Les relaxations vasculaires dépendantes de l'endothélium et les contractions induites par l'acétylcholine (ACh), mais pas les relaxation indépendantes de l'endothélium induites par le nitroprussiate de sodium, ont été altérées, et les contractions vasculaires induites par la phényléphrine ont augmenté de façon significative dans les aortes des souris TH. Le Nω-L-nitro-arginine méthylester a grandement augmenté les contractions induites par l'ACh chez les souris TH, tandis que le SQ29549, un antagoniste des récepteurs de la thromboxane, les inhibiteurs du cytochrome P450 (YCP), l'acide 17-octadecynoïque et le sulfaphénazole spécifique de CYP2C6 et 2C9, ont diminué/normalisé la réponse contractile à l'ACh chez les souris TH. Cette étude indique qu'une contribution accrue des récepteurs de prostaglandine H2/thromboxane A2 et des CYP, probablement CYP2C6 et 2C9, joue un rôle essentiel dans la pathogenèse de l'augmentation des EDCF dans les aortes des souris TH atteintes du diabète de type 2.

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