Insulin withdrawal induces apoptosis via a free radical-mediated mechanism

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Abstract

Diabetes is characterized by chronic hyperglycemia as well as insulin deficiency or resistance. However, the majority of research has focused on the consequences of hyperglycemia in development of diabetic complications, whereas the effects of insulin deficiency or resistance, independent of hyperglycemia, have received little attention. Since insulin is a well known cytoprotective factor, we hypothesized that its removal could significantly impact cell survival. To examine this possibility, cultured neonatal cardiomyocytes were subjected to insulin withdrawal and examined for apoptosis. Insulin deficient cells succumbed to apoptosis, an effect associated with impaired PI3-kinase/Akt signaling and reduction in the Bcl-2 to Bax ratio. Perhaps more importantly, superoxide generation was altered in cells subjected to insulin withdrawal. Removal of insulin caused a significant increase in reactive oxygen species production and resulted in oxidative mitochondrial DNA damage the latter effect is associated with impaired expression of mitochondrially encoded proteins that make up the electron transport chain. Significantly, the effects of insulin withdrawal could be mitigated by treatment with the antioxidant, Tiron. Collectively, these data demonstrate that insulin deficiency leads to apoptosis and suggest a role for oxidative mitochondrial DNA damage in this cascade.

Le diabète se caractérise par une hyperglycémie chronique ainsi que par un déficit en insuline ou une résistance à l'insuline. Toutefois, les recherches mettent généralement l'accent sur l'impact de l'hyperglycémie dans le développement des complications diabétiques, alors que les effets d'un déficit en insuline ou d'une résistance à l'insuline uniquement sont négligés. L'insuline étant un facteur cytoprotecteur bien connu, nous avons posé l'hypothèse que son retrait pourrait avoir un impact significatif sur la survie des cellules. Ainsi, nous avons privé d'insuline des cardiomyocytes néonatals cultivés et examiné le processus d'apoptose. Les cellules privées d'insuline ont subi l'apoptose, un effet associé à l'altération de la signalisation de la PI3-kinase/Akt et à la réduction du rapport Bcl-2/Bax. Plus important peut-être, la production de superoxydes a été modifié dans les cellules privées d'insuline. Le retrait de l'insuline a entraîné une augmentation significative de la production des espèces oxygénées radicalaires et provoqué un dommage oxydatif de l'ADN mitochondrial, ce dernier effet étant associé à une altération de l'expression des protéines codées par les mitochondries qui forment la chaîne de transport des électrons. Fait intéressant à noter, un traitement avec l'antioxydant Tiron a permis d'atténuer les effets de la privation d'insuline. Globalement, ces résultats démontrent qu'un déficit en insuline entraîne l'apoptose, et ils autorisent à penser que le dommage oxydatif de l'ADN mitochondrial joue un rôle dans cette cascade.

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