DOCA-salt treatment enhances responses to endothelin-1 in murine corpus cavernosum

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Abstract

The penis is kept in the flaccid state mainly via a tonic activity of norepinephrine and endothelins (ETs). ET-1 is important in salt-sensitive forms of hypertension. We hypothesized that cavernosal responses to ET-1 are enhanced in deoxycorticosterone acetate (DOCA)-salt mice and that blockade of ETA receptors prevents abnormal responses of the corpus cavernosum in DOCA-salt hypertension. Male C57BL/6 mice were unilaterally nephrectomized and treated for 5 weeks with both DOCA and water containing 1% NaCl and 0.2% KCl. Control mice were uninephrectomized and received tap water with no added salt. Animals received either the ETA antagonist atrasentan (5 mg·day−1·kg−1 body weight) or vehicle. DOCA-salt mice displayed increased systolic blood pressure (SBP), and treatment with atrasentan decreased SBP in DOCA-salt mice. Contractile responses in cavernosal strips from DOCA-salt mice were enhanced by ET-1, phenylephrine, and electrical field stimulation (EFS) of adrenergic nerves, whereas relaxations were not altered by IRL-1620 (an ETB agonist), acetylcholine, sodium nitroprusside, and EFS of nonadrenergic noncholinergic nerves. PD59089 (an ERK1/2 inhibitor), but not Y-27632 (a Rho-kinase inhibitor), abolished enhanced contractions to ET-1 in cavernosum from DOCA-salt mice. Treatment of DOCA-salt mice with atrasentan did not normalize cavernosal responses. In summary, DOCA-salt treatment in mice enhances cavernosal reactivity to contractile, but not to relaxant, stimuli, via ET-1/ETA receptor-independent mechanisms.

Le pénis est maintenu dans un état flasque principalement par un activité tonique de la norépinéphrine et des endothélines. L'ET-1 joue un rôle important dans les formes d'hypertension sensibles au sel. Nous avons émis l'hypothèse que les réponses du corps caverneux à l'ET-1 sont stimulées chez les souris DOCA (acétate de désoxycorticostérone) -sel, et que le blocage des récepteurs ETA prévient les réponses anormales du corps caverneux dans l'hypertension DOCA-sel. Des souris mâles ont été uninéphrectomisées et traitées avec du DOCA plus de l'eau contenant 1% de NaCl et 0,2% de KCl, pendant 5 semaines. Les souris témoins ont été uninéphrectomisées et traitées avec de l'eau du robinet. Les animaux ont reçu soit l'antagoniste des récepteurs ETA, atrasentan (5 mg·jour-1·kg-1 de poids corporel) ou un véhicule. Les souris DOCA-sel ont montré une augmentation de pression artérielle systolique (PAS), et le traitement par atrasentan a diminué la PAS chez ces souris. Les réponses contractiles à l'ET-1, à la phényléphrine et à une stimulation de champ électrique (SCÉ, stimulation nerveuse adrénergique) ont été accrues dans les bandelettes provenant des souris DOCA-sel, alors que les relaxations en réponse à l'IRL-1620 (agoniste des récepteurs ETB), à une SCÉ (stimulation nerveuse non adrénergique-non cholinergique), à l'acétylcholine et au nitroprussiate de sodium n'ont pas été modifiées. PD59089 (inhibiteur de ERK1/2 ), mais pas Y-27632 (inhibiteur de la Rho-kinase), a supprimé les contractions stimulées par l'ET-1 dans le corps caverneux des souris DOCA-sel. Le traitement des souris par l'antagoniste des récepteurs ETA, atrasentan, n'a pas normalisé la réponses caverneuses. En résumé, le traitement par DOCA-sel chez les souris augmente la réactivité caverneuse aux stimuli contractiles, mais pas aux stimuli relaxants, par des mécanismes indépendants du rapport ET-1/ETA.

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