Role of endothelin receptors on basal and endothelin-1-stimulated lung myofibroblast proliferation

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Abstract

Proliferation of myofibroblasts (MYF) contributes to numerous lung disorders. Endothelin-1 (ET-1) production is increased in various lung diseases and could contribute to lung remodelling. The respective roles of ETA and ETB receptors (ETA-R, ETB-R) and the role of endogenous ET-1 production by lung MYF on proliferation of MYF remain uncertain. Rat lung MYF were isolated and 3H-thymidine and 3H-leucine incorporation assays were completed in the presence of a selective ETA-R antagonist, a selective ETB-R antagonist, or a combination of both. Receptor expression was evaluated by confocal imaging, and ET-1 levels were measured by ELISA. Confocal microscopy revealed abundant ETA-R and ETB-R expression on lung MYF. ET-1 (10 nmol/L) stimulated MYF proliferation and protein synthesis through PI3-kinase and p38 pathways. Although neither selective ETA-R blockade (BQ-123, 1 μmol/L) nor selective ETB-R blockade (BQ-788, 1 μmol/L) alone inhibited proliferation or protein synthesis, their combination almost completely abolished ET-1 mitogenic effect. Surprisingly, basal MYF proliferation was increased by selective blockade of either ETA-R or ETB-R alone, but not by dual blockade. ET-1 levels were not affected by the antagonists. Our findings indicate that both the ETA-R and the ETB-R regulate basal and stimulated lung MYF proliferation and suggest possible interactions between the receptors.

La prolifération des myofibroblastes (MYF) joue un rôle dans de nombreuses affections pulmonaires. La production d'endothéline-1 (ET-1) est augmentée dans diverses maladies pulmonaires et pourrait contribuer au remodelage pulmonaire. Les rôles respectifs des récepteurs ETA et ETB (R-ETA et R-ETB) et de la production d'ET-1 endogène par les MYF pulmonaires sur leur prolifération demeurent flous. On a isolé des MYF pulmonaires de rats et procédé à l'incorporation de 3H-thymidine et de 3H-leucine en présence d'un antagoniste sélectif des R-ETA, d'un antagoniste sélectif des R-ETB, ou des deux simultanément. On a évalué l'expression des récepteurs par imagerie confocale, et mesuré les taux d'ET-1 par ELISA. La microscopie confocale a révélé une forte expression des R-ETA et des R-ETB sur les MYF pulmonaires. L'ET-1 (10 nmol/L) a stimulé la prolifération des MYF et la synthèse des protéines par les voies PI 3-kinase et p38. Le blocage sélectif des R-ETA (BQ-123 1 μmol/L) ou des R-ETB (BQ-788 1 μmol/L) uniquement n'a pas inhibé la prolifération ni la synthèse des protéines. Toutefois, leur combinaison a supprimé presque complètement l'effet mitogénique de l'ET-1. Curieusement, la prolifération basale des MYF a été augmentée par le blocage sélectif des R-ETA ou des R-ETB uniquement, mais pas par un blocage combiné. Les taux d'ET-1 n'ont pas été modifiés par les antagonistes. Nos résultats indiquent que les R-ETA et les R-ETB régulent la prolifération basale et stimulée des MYF pulmonaires, et laissent croire à de possibles interactions entre les récepteurs.

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