Additional lack of iNOS attenuates diastolic dysfunction in aged ET-1 transgenic mice

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Abstract

Endothelin-1 (ET-1) exhibits potent proinflammatory and profibrotic properties. Moreover, inflammation is a potent stimulus for inducible NO synthase (iNOS), which has been shown to contribute to cardiac injury. We thus hypothesized that ET-1-induced cardiac injury is attenuated by concomitant lack of iNOS. We established crossbred animals of ET-1 transgenic mice (ET+/+) and iNOS knockout mice (iNOS−/−). At 13 months of age, mice were allocated according to their genotype to one of 4 study groups: wild type (WT) controls (n = 8); ET-1 transgenic (ET+/+) mice (n = 10); iNOS knockout (iNOS−/−) mice (n = 7); and crossbred (ET+/+iNOS−/−) mice (n = 15). Left ventricular function was determined in vivo by using a tip catheter. Animals were subsequently euthanized and hearts were harvested for weight assessment and histologic evaluation. No cardiac hypertrophy was present, as evidenced by similar mean cardiac weight and myocyte diameter in all groups. Cardiac perivascular fibrosis was significantly increased in ET+/+ and iNOS−/− groups versus WT, whereas ET+/+iNOS−/− mice did not differ from WT. Regarding left ventricular function, plasma B-type natriuretic peptide was elevated in ET+/+ and iNOS−/− mice, but again in crossbred animals this effect was blunted. Heart catheterization revealed a significantly increased stiffness constant in both ET-overexpressing groups versus WT, but this increase was significantly attenuated in the ET+/+iNOS−/− group versus the ET+/+ group. Parameters indicating systolic heart failure (EF, cardiac output), however, were not different between all study groups. Our study demonstrates that ET transgenic mice develop left ventricular stiffening with subsequent diastolic dysfunction in a slow, age-dependent manner. Additional knock out of iNOS significantly attenuates cardiac injury. We thus conclude that ET-1-induced cardiac injury is at least partially mediated by iNOS.

L'endothéline-1 (ET-1) présente de puissantes propriétés pro-inflammatoires et pro-fibrotiques. Toutefois, des travaux ont montré que l'inflammation est aussi un puissant stimulus de l'expression de la NO synthase inductible (iNOS) et que celle-ci contribue à la lésion cardiaque. Nous avons donc émis l'hypothèse que la lésion cardiaque induite par l'ET-1 pourrait être atténuée par l'absence de iNOS. Nous avons produit des animaux croisés à partir de souris transgéniques ET-1 (ET+/+) et de souris knock-out iNOS (iNOS−/−). À l'âge de 13 mois, les souris ont été réparties dans 4 groupes en fonction de leur génotype: type sauvage (TS; n = 8), transgénique ET-1 (ET+/+; n = 10), knock-out iNOS (iNOS; n = 7) et animaux croisés (ET+/+ iNOS−/−; n = 15). La fonction ventriculaire gauche a été déterminée in vivo à l'aide d'un cathéter. Les animaux ont ensuite été sacrifiés et leur cœur mis en culture pour une évaluation pondérale et histologique. Aucune hypertrophie cardiaque n'a été notée, et aucune différence n'a été observée entre le poids cardiaque et le diamètre des myocytes des divers groupes. La fibrose périvasculaire cardiaque a augmenté significativement chez les groupes ET+/+ et iNOS−/− vs le groupe TS, mais elle n'a pas différé entre les souris ET+/+ iNOS−/− et les souris de type sauvage témoins. Concernant la fonction ventriculaire gauche, le BNP plasmatique a augmenté chez les souris ET+/+ et iNOS−/−, mais a diminué chez les animaux croisés. Le cathétérisme cardiaque a révélé une augmentation significative de la constante de rigidité chez les deux groupes surexprimant l'ET versus le groupe TS, mais cette augmentation a été significativement atténuée chez le groupe ET+/+ iNOS−/− versus le groupe ET+/+. Toutefois, les paramètres indiquant une insuffisance cardiaque systolique (FÉ, débit cardiaque) n'ont pas différé entre les groupes. Notre étude démontre que les souris transgéniques ET développent une rigidité ventriculaire gauche et une dysfonction diastolique subséquente lentement avec l'âge. L'inactivation de iNOS atténue significativement la lésion cardiaque. Ainsi nous concluons que la lésion cardiaque induite par l'ET-1 est au moins en partie véhiculée par iNOS.

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