Impaired insulin-mediated vasorelaxation in a nonobese model of type 2 diabetes: role of endothelin-1

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Abstract

Insulin resistance involves decreased phosphorylation of insulin receptor substrate (IRS) proteins and (or) Akt. In the vasculature, modulated Akt phosphorylation may cause impaired vasorelaxation via decreased eNOS activation. Diet-induced insulin resistance enhances endothelin-1(ET-1)-mediated vasoconstriction and prevents vasodilatation to insulin. Presently, we evaluated insulin-mediated vascular relaxation, assessed molecular markers of the insulin signaling pathway, and determined the involvement of ET-1 in response to insulin by using selective ETA- or ETB-receptor blockade in a lean model of type 2 diabetes. Dose–response curves to insulin (0.01–100 ng/mL) were generated with wire myograph using thoracic aorta rings from control Wistar or diabetic Goto–Kakizaki (GK) rats (n = 3–11). Maximal relaxation (Rmax) to insulin was significantly impaired and insulin sensitivity was decreased in the GK group. Preincubation with 1 μmol/L BQ-123 or BQ-788 for ETA- and ETB-receptor blockade, respectively, resulted in improved insulin sensitivity. Immunoblotting for native and phosphorylated Akt and IRS-1 revealed a decrease in Akt activation in the GK group. In vivo hyperinsulinemic euglycemic clamp studies showed decreased glucose utilization in GK rats, indicative of insulin resistance. These findings provide evidence that vascular insulin resistance occurs in a nonobese model of diabetes and that both ET receptor subtypes are involved in vascular relaxation to insulin.

L'insulinorésistance implique une diminution de la phosphorylation des protéines substrats des récepteurs de l'insuline (SRI) et (ou) de la protéine Akt. Dans le système vasculaire, la phosphorylation modulée de l'Akt pourrait altérer la vasorelaxation en diminuant l'activation de eNOS. L'insulinorésistance induite par la diète stimule la vasoconstriction véhiculée par l'endothéline-1 (ET-1) et prévient la vasodilatation induite par l'insuline. Dans la présente étude, nous avons estimé la relaxation vasculaire véhiculée par l'insuline, évalué les marqueurs moléculaires de la voie de signalisation de l'insuline et déterminé le rôle de l'ET-1 dans la réponse à l'insuline, en recourant à un blocage des récepteurs sélectifs de l'ETA et de l'ETB dans un modèle maigre de diabète de type 2. Les courbes dose-réponse à l'insuline (0,01–100 ng/mL) ont été tracées au moyen d'un myographe à fil, en utilisant des anneaux aortiques thoraciques de rats Wistar témoins et de rats Goto–Kakizaki (GK) diabétiques (n = 3–11). La relaxation maximale (Rmax) à l'insuline a été significativement altérée et la sensibilité à l'insuline a été diminuée chez le groupe GK. Une préincubation avec 1 μmol/L de BQ-123 ou de BQ-788 pour le blocage des récepteurs ETA et ETB, respectivement, a montré une amélioration de la sensibilité à l'insuline. L'immunobuvardage des protéines Akt et IRS-1 natives et phosphorylées a révélé une diminution de l'activation de l'Akt chez le groupe GK. Les évaluations in vivo au cours de clamps euglycémiques hyperinsulinémiques ont montré une diminution de l'utilisation du glucose chez les rats GK, signe d'insulinorésistance. Ces résultats démontrent qu'il se produit une insulinorésistance vasculaire chez le modèle nonobèse de diabète et que les deux sous-types de récepteurs de l'ET sont impliqués dans la relaxation vasculaire à l'insuline.

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