ETA-receptor blockade impairs vasoconstriction after hemorrhage in xenon-anesthetized dogs treated with an AT1-receptor antagonist

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Abstract

The effects of endothelin receptor subtype A (ETA) blockade on hemodynamics and hormonal adaptation during hemorrhage were studied in xenon/remifentanil-anesthetized dogs (n = 6) pretreated with an angiotensin II type 1 (AT1)-receptor blocker. Controls: after a baseline awake period, anesthesia was induced in the dogs with propofol and maintained with xenon/remifentanil (baseline anesthesia). Sixty minutes later, 20 mL·kg−1 of blood was withdrawn within 5 min and the dogs observed for another hour (hemorrhage). AT1 group followed the same protocol as controls except the AT1-receptor blocker losartan (i.v. 100 μg·kg−1·min−1) was started at the beginning of the experiment. AT1+ETA group was the same as AT1 group but with the addition of the ETA-receptor blocker atrasentan (i.v. 1 mg·kg−1, then 0.01 mg·kg−1·min−1). In controls, mean arterial pressure (MAP) remained unchanged during baseline anesthesia, whereas systemic vascular resistance (SVR) increased from 3282 ± 281 to 7321 ± 803 dyn·s·cm−5, heart rate (HR) decreased from 86 ± 4 to 40 ± 3 beats·min−1, and cardiac output (CO) decreased from 2.3 ± 0.2 to 0.9 ± 0.1 L·min−1 (p < 0.05), with no further changes after hemorrhage. In AT1-inhibited dogs, MAP (71 ± 6 mm Hg) and SVR (5939 ± 611 dyn·s·cm−5) were lower during baseline anesthesia and after hemorrhage, but greater than those in AT1+ETA (66 ± 7 mm Hg, 5034 ± 658 dyn·s·cm−5) (p < 0.05). HR and CO were not different between groups. Plasma concentration of vasopressin was highest with AT1+ETA inhibition after hemorrhage. Combined AT1+ETA-receptor blockade impaired vasoconstriction more than did AT1-receptor blockade alone, both during baseline xenon anesthesia and after hemorrhage. Even a large increase in vasoconstrictor hormones could not prevent the decrease in blood pressure and the smaller increase in SVR. Thus, endothelin is an important vasoconstrictor during hemorrhage, and both endothelin and angiotensin II are essential hormones for cardiovascular stabilization after hemorrhage.

On a examiné les effets du blocage des récepteurs A de l'endothéline (ETA) sur l'hémodynamique et l'adaptation hormonale durant l'hémorragie chez des chiens anesthésiés au xénon/rémifentanil (n = 6), prétraités avec un bloqueur des récepteurs AT1 de l'angiotensine II. Les témoins. Après une période de veille de référence, l'anesthésie a été induite avec du propofol et maintenue avec du xénon et du rémifentanil (anesthésie basale). Soixante minutes plus tard, 20 mL·kg−1 de sang ont été prélevés sur une période de 5 min, et les chiens observés pendant une autre heure (hémorragie). Groupe AT1: témoins, mais l'administration du bloqueur des récepteurs AT1, losartan, a débuté au début de l'expérience (IV 100 g·kg−1·min−1). Groupe AT1+ETA: comme le groupe AT1 plus le bloqueur des récepteurs ETA, atrasentan, (IV 1 mg·kg−1, puis 0.01 mg·kg−1·min−1). Chez les témoins, la pression artérielle moyenne (PAM) est demeurée inchangée durant l'anesthésie basale, tandis que la résistance vasculaire systémique (RVS) a augmenté de 3282 ± 281 à 7321 ± 803 dyn·s·cm−5, la fréquence cardiaque a diminué de 86 ± 4 à 40 ± 3 battements·min−1, et le débit cardiaque a diminué de 2,3 ± 0,2 à 0,9 ± 0,1 L·min−1 (p < 0.05), sans modifications additionnelles après l'hémorragie. Chez les chiens AT1, la PAM (71 ± 6 mm Hg) et la RVS (5939 ± 611 dyn·s·cm−5) ont été plus faibles durant l'anesthésie basale et après l'hémorragie, mais plus élevées que celles observées chez le groupe AT1+ETA (66 ± 7 mm Hg, 5034 ± 658 dyn·s·cm−5) (p < 0,05). La FC et le DC des deux groupes ont été similaires. La concentration plasmatique de vasopressine a été la plus élevée avec l'inhibition de AT1+ETA après l'hémorragie. Le blocage combiné des récepteurs AT1 et ETA a altéré davantage la vasoconstriction que le blocage des récepteurs AT1, durant l'anesthésie basale au xénon et après l'hémorragie. Même une très forte augmentation des hormones vasoconstrictrices n'a pu prévenir la diminution de la pression sanguine et la plus faible augmentation de la résistance vasculaire systémique. Ainsi, l'endothéline est un important vasoconstricteur durant l'hémorragie, et autant l'endothéline que l'angiotensine II sont essentielles pour la stabilisation cardiovasculaire après une hémorragie.

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