Mutant α-synuclein-induced degeneration is reduced by parkin in a fly model of Parkinson's disease

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Abstract

Parkinson's disease (PD) patients show a characteristic loss of motor control caused by the degeneration of dopaminergic neurons. Mutations in the genes that encode α-synuclein and parkin have been linked to inherited forms of this disease. The parkin protein functions as a ubiquitin ligase that targets proteins for degradation. Expression of isoforms of human α-synuclein in the Drosophila melanogaster nervous system forms the basis of an excellent genetic model that recapitulates phenotypic and behavioural features of PD. Using this model, we analysed the effect of parkin co-expression on the climbing ability of aging flies, their life span, and their retinal degeneration. We have determined that co-expression of parkin can suppress phenotypes caused by expression of mutant α-synuclein. In the developing eye, parkin reduces retinal degeneration. When co-expressed in the dopaminergic neurons, the ability to climb is extended over time. If conserved in humans, we suggest that upregulation of parkin may prove a method of suppression for PD induced by mutant forms of α-synuclein.

Les patients atteints de la maladie de Parkinson souffrent d'une perte caractéristique de contrôle moteur causée par une dégénérescence des neurones dopaminergiques. Des mutations dans les gènes qui codent pour la synucléine α et la Parkine sont associées aux formes héréditaires de cette maladie. La Parkine est une ubiquitine ligase qui cible les protéines pour la dégradation. L'expression d'isoformes de la synucléine α humaine dans le système nerveux du Drosophila melanogaster forme l'assise d'un excellent modèle génétique qui reproduit les caractéristiques phénotypiques et comportementales de la maladie de Parkinson. A l'aide de ce modèle, les auteurs ont analysé l'effet de la co-expression de la Parkine sur la capacité de mouches âgées à grimper sur les murs, sur la longévité des mouches et sur la dégénérescence de la rétine. Les auteurs ont déterminé que la co-expression de la Parkine pouvait supprimer les phénotypes découlant de l'expression de formes mutantes de la synucléine α. Dans l'œil en développement, la Parkine réduit la dégénérescence. Lorsque co-exprimée dans les neurones dopaminergiques, la capacité à grimper est prolongée. Si ces observations valent également chez les humains, les auteurs suggèrent que l'augmentation de l'expression de la Parkine pourrait supprimer les symptômes induits par les formes mutants de la synucléine α.

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