New Drugs in Colorectal Cancer: A Review of Antitumor Activity and Cross-Resistance Patterns of Topoisomerase I Inhibitors, Thymidylate Synthetase Inhibitors, and Oxaliplatin

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Abstract

Summary

For almost three decades, 5-fluorouracil has been the only active agent with a documented objective response rate over 10% in colorectal carcinoma. However, recently a number of new classes of antineoplastic agents have entered the clinic, and several of them appear to have activity in colorectal carcinoma. Based on biochemical considerations, specific inhibitors of thymidylate synthetase, namely tomudex (ZD1694), LY231514 and AG337, have been developed which fit into the folate binding domain of the enzyme. Two of these, tomudex and LY231514, have demonstrated activity in colon cancer in the range which can be expected for fluoropyrimidines. Furthermore, preclinical data indicate that specific thymidylate synthetase inhibitors and fluoropyrimidines display incomplete cross resistance. Especially cells with acquired resistance to these folate-based thymidylate synthetase inhibitors were, in their majority, still sensitive to 5-fluorouracil. Topoisomerase I inhibitors possess a novel mechanism of cytotoxic action and appear to be active in a variety of tumors. 9-aminocamptothecin and topotecan have demonstrated only limited activity in the initial trials in colorectal cancer. However, irinotecan has been extensively studied. Irinotecan is active in first-line treatment with an overall response rate of 22% and, more important, shows also considerable antitumor efficacy in pretreated patients. A response rate of 16% was demonstrated for patients with documented progression on a 5-fluorouracil/folinic acid regimen, making irinotecan the most active single agent for second-line therapy of colon cancer. Finally, oxaliplatin, a diaminocyclohexane-platinum(II) complex introduced into the clinic several years ago, could play an important role in colon cancer. The drug shows single-agent activity in first- and second-line treatment (23% and 10% objective responses, respectively). However, the most important feature of oxaliplatin appears to be its property to act synergistically with 5-fluorouracil. It has been demonstrated that approximately 25% of patients will respond if oxaliplatin is added to the same 5-fluorouracil regimen, once patients develop resistance to 5-fluorouracil. Taken together, the introduction of these new drugs has clearly increased our therapeutic options in colorectal carcinoma. All of them have single-agent activity and appear to be not cross-resistant. The task of the future will be to clearly define their exact role in the overall treatment strategy of metastatic as well as locally advanced colorectal carcinoma.

Zusammenfassung

Seit mehr als drei Jahrzehnten ist 5-Fluorouracil die einzige Substanz für die Therapie des kolorektalen Karzinoms mit einer dokumentierten Remissionsrate von mehr als 10%. In der letzten Zeit sind allerdings mehrere neue Substanzgruppen in die Onkologie eingeführt worden, die auch für die Therapie des kolorektalen Karzinoms Bedeutung erlangen können. Aufgrund biochemischer Überlegungen sind Substanzen, die an die Folatbindungsstelle der Thymidylatsynthetase anlagern, wahrscheinlich bessere und spezifischere Inhibitoren dieses Enzyms als Fluoropyrimidine. Die wichtigsten Vertreter dieser Substanzklasse sind Tomudex (ZD1694), LY231514 und AG337. Tomudex und LY231514 haben in Phase-II-Studien eine dokumentierte Wirksamkeit beim kolorektalen Karzinom gezeigt, die der der Fluoropyrimidine vergleichbar ist. Darüber hinaus scheint keine komplette Kreuzresistenz zwischen folatbasierenden Thymidylatsynthetase-Inhibitoren und Fluoropyrimidinen zu bestehen. Eine weitere neue Substanzgruppe stellen Topoisomerase-I-Inhibitoren dar, die einen spezifischen Reaktionsschritt, nämlich die Religation des geschnittenen DNA-Einzelstranges blockieren. 9-Aminocamptothecin und Topotecan scheinen eine nur mäßige Aktivität beim kolorektalen Karzinom zu besitzen. Der dritte Vertreter dieser Substanzgruppe, Irinotecan, hat sich in großen Phase-II-Studien als wirksame Substanz beim 5-Fluorouracil-refraktären kolorektalen Karzinom erwiesen. Die Remissionsrate für Patienten mit 5-Fluorouracil/Folinsäure enthaltender Vortherapie liegt bei 16%, bei unvorbehandelten Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom bei 22%. Oxaliplatin, ein Diaminocyclohexan-Platin(II)-Komplex, zeigt in klinischen Studien eine unerwartete synergistische Aktivität mit 5-Fluorouracil enthaltenden Regime. Die Substanz besitzt eine gewisse Monoaktivität (23% Remissionen bei unvorbehandelten Patienten, 10% objektive Remissionen bei 5-Fluorouracil-vorbehandelten Patienten), erweist sich aber als besonders effektiv, wenn sie in Kombination mit 5-Fluorouracil eingesetzt wird. Es konnte in mehreren Phase-II-Studien gezeigt werden, daß 25% der Patienten, die auf eine 5-Fluorouracil enthaltende Therapie progredient sind und bei denen Oxaliplatin mit dem zuvor applizierten 5-Fluorouracil-Programm kombiniert wird, noch einmal eine objektive Remission erreichen können. Auch für die Substanz scheint keine Kreuzresistenz zu Fluoropyrimidinen sowie zu folatbasierenden Thymidylatsynthetase-Inhibitoren zu bestehen. Insgesamt bieten diese neuen Substanzen interessante Perspektiven in der Therapie des kolorektalen Karzinoms. Die Aufgabe künftiger Phase-III-Studien wird sein, die Rolle dieser neuen, ausgesprochen interessanten Chemotherapeutika in der Therapie des kolorektalen Karzinoms exakt zu definieren.

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