Chemoresistance of Human Malignant Melanoma: Cellular and Molecular Aspects

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Abstract

Summary

Cutaneous malignant melanoma (MM) is to date solely curable by a complete surgical removal of the tumor at early stages, whereas no curative treatment modality exists in case of dissemination. This unfavorable prognosis in advanced stages is caused in part by the intrinsic resistance of MM to systemic treatment with antineoplastic drugs. The reasons for the intrinsic chemoresistance phenotype are to date widely unknown and a matter of beginning exploration. Several drug resistance mechanisms have been identified on the level of drug delivery to the tumor cell as well as on the level of the tumor cell itself. In case of MM, both the high chemoresistance of MM cell lines and its correlation with chemotherapy failure in vivo suggest an involvement of cellular resistance factors. Beside the classical multidrug resistance (MDR) mechanisms such as the overexpression of drug-transporting molecules and detoxifying enzymes the general sensitivity of a cell with respect to respond to a damage with programmed cell death (PCD) gains increasing importance in the study of cellular drug resistance. Data currently available and future perspectives on the possible role of these different protective mechanisms in the chemoresistance of MM are briefly discussed.

Zusammenfassung

Das maligne Melanom (MM) des Menschen kann zur Zeit nur durch eine vollständige chirurgische Entfernung des Tumors in frühen Stadien (bei niedriger Eindringtiefe) geheilt werden, während es im Falle einer Metastasierung keine kurative Therapie gibt. Die schlechte Prognose des MM in fortgeschrittenen Stadien ist zum Teil auf eine hohe, per se vorhandene Resistenz gegen eine chemotherapeutische Behandlung zurückzuführen. Die Ursachen dafür sind noch weitgehend ungeklärt und Gegenstand aktueller Untersuchungen. Verschiedene Resistenzmechanismen, die einerseits den Transport des Therapeutikums zur Tumorzelle und andererseits die Tumorzelle selbst betreffen, wurden charakterisiert. Eine starke Beteiligung zellulärer Schutzmechanismen scheint beim MM vorzuliegen, da aus Operationsmaterial etablierte Zellinien eine hohe Chemoresistenz aufweisen, die mit dem jeweiligen Chemotherapie-Ansprechen in vivo korreliert. Gegenwärtige Untersuchungen zeigen, daß neben den klassischen Mehrfach-Resistenzmechanismen (multidrug resistance, MDR), zu denen die Überexpression von Transportmolekülen sowie von detoxifizierenden Enzymen gezählt werden, auch die Resistenz gegen chemotherapieinduzierten programmierten Zelltod von ausschlaggebender Bedeutung ist. Die vorliegenden Daten werden hinsichtlich der möglichen Beteiligung der genannten Schutzmechanismen an der Therapieresistenz des MM sowie im Hinblick auf zukünftige Perspektiven zu deren Erforschung kurz diskutiert.

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