Alteration of thep53Tumor Suppressor Gene in Prostate Cancer: Analytical Approaches and Clinical Implications

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Abstract

Summary

Adenocarcinoma of the prostate is one of the most frequently diagnosed malignancies in Western countries. While some patients die within 1-2 years after diagnosis, other patients with ‘latent’ tumors will never suffer from any symptoms during their lifetime. These observations indicate the highly variable biological potential of prostate cancer and demonstrate the need for improved prognostic factors to determine the clinical prognosis of the individual patient and to guide currently available treatment options to a more aggressive (radical prostatectomy) or conservative (surveillance) therapeutical approach. Additionally, recent investigations aim at the identification of patients at high risk for early tumor relapse following radical prostectomy, who should be considered as candidates for an intensified follow-up or an adjuvant therapy (hormonal ablation/radiotherapy). Alteration of the p53 tumor suppressor gene is currently the most common genetic alteration associated with human malignancies, and for a variety of tumor types such as superficial bladder cancer, p53 inactivation could be clearly identified as an independent prognostic variable to predict the biological aggressiveness of the individual tumor. With an average frequency of 25-30% former investigations have reported alterations of the p53 tumor suppressor gene as a genetic event rarely occurring in prostate cancer. However, although several questions regarding the determination of p53 alterations in prostate cancer, for example the poor correlation between immunohistochemistry and moleculargenetic analysis, remain to be clarified, recent studies strongly indicate that the determination of p53 inactivation allows the identification of a highly aggressive subgroup of prostatic tumors with decreased recurrence-free and long-term survival following radical prostatectomy. Recently suggested statistical models recognizing biological and genetic markers such as p53 in addition to classical parameters (Gleason score, preoperative PSA level, extracapsular growth) have been developed to better predict the clinical course of the individual patient. Opposite to the identification of p53 alteration as a single biological variable, the combination with other prognostically relevant parameters allows to include a larger cohort of patients into analysis. The introduction of new biomarkers e.g. p53, bcl-2 and the Retinoblastoma gene, into multiparametric prognostic models promises to reveal better prognostic information, possibly sufficient enough to adjust the therapeutic strategy to the biological aggressiveness of the individual tumor. However, future investigations will have to determine the reliability of genetic findings in random biopsies in comparison with moleculargenetic analysis of radical prostetectomy specimens in order to gain more experience in the validity of this technical approach to determine the individual prognosis prior to prostatectomy.

Zusammenfassung

In den westlichen Industrieländern ist das Prostatakarzinom mittlerweile eine der innerhalb der männlichen Bevölkerung am häufigsten diagnostizierten malignen Neoplasien, wobei gänzlich unterschiedliche klinische Verläufe beobachtet werden. Während einige Patienten bereits 1-2 Jahre nach Diagnosestellung an einer Tumorprogression versterben, entwickeln andere Patienten keinerlei tumorbedingte klinische Symptome. Dies weist auf das sehr variable biologische Potential des Prostatakarzinoms hin und gleichzeitig auf die Notwendigkeit, solche prognostisch relevanten biologischen oder genetischen Parameter zu determinieren, die die Etablierung einer an das Aggressivitätspotential des jeweiligen Tumors individuell adaptierten aggressiveren (radikale Prostatektomie) oder weniger aggressiven Beobachtung therapeutischen Strategie ermöglichen. Zudem zielen aktuelle Untersuchungen auf die Identifizierung der Patientengruppe ab, die ein nach radikaler Prostatektomie erhöhtes Risiko für ein frühes Tumorrezidiv aufweist und daher eines intensivierten Follow-ups, eventuell in Kombination mit einer adjuvanten Therapie (Hormonablation/Radiotherapie), bedarf.

Zusammenfassung

Die Alteration des p53-Tumorsuppressorgens ist die bisher in humanen Malignomen am häufigsten beobachtete genetische Veränderung und für verschiedene Tumorentitäten, so beispielsweise für die superfiziellen Urothelkarzinome der Harnblase, konnte die p53-Inaktivierung mit einem erhöhten Risiko für muskelinvasives Wachstum korreliert werden. Mit einer durchschnittlichen Frequenz von 25-30% wurde eine p53-Alteration als in Prostatakarzinomen eher selten zu beobachtendes genetisches Ereignis beschrieben. Obwohl verschiedene Fragen, die mit der Detektion einer p53-Genalteration in Prostatakarzinomen in Zusammenhang stehen - so beispielsweise die in früheren Untersuchungen berichtete unzureichende Korrelation zwischen dem Ergebnis immunohistochemischer und molekulargenetischer Analyseverfahren -, der weiteren Klärung bedürfen, scheint der Nachweis einer Inaktivierung des p53-Gens eine Patientengruppe zu identifizieren, die ein nach radikaler Prostatektomie verkürztes Intervall bis zum Auftreten eines Lokalrezidivs bzw. einer systemischen Tumorprogression aufweist. Kürzlich wurden statistische Modelle in Form einer Multiparameteranalyse vorgestellt, die den im Vergleich mit klassischen Prognosefaktoren (Gleason score, präoperativer PSA-Wert, extrakapsuläres Tumorwachstum) additiven prognostischen Wert des Nachweises einer p53-Inaktivierung untersuchten. Die Kombination von p53 mit anderen biologischen Variablen (bcl-2, Retinoblastoma-Gen) sowie mit den erwähnten «klassischen» Prognosefaktoren erlaubt den Einschluß einer größeren Patientengruppe in die statistische Evaluierung des zu erwartenden klinischen Verlaufs und verspricht gegenwärtig, eine bessere Einschätzung des Aggressivitätspotentials des individuellen Tumors zu ermöglichen. Weitere Untersuchungen werden zeigen müssen, ob die molekulargenetische Analyse vor radikaler Prostatektomie gewonnener Stanzbiopsien eine unter Berücksichtigung der vermutlichen genetischen Mikroheterogenität des Prostatakarzinoms repräsentative Aussage im Hinblick auf den gesamten Tumor erlaubt, um so die therapeutische Entscheidung vor definitiver operativer Behandlung beeinflussen zu können.

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