A Randomized Phase III Study Comparing Weekly Folinic Acid (FA) and High-Dose 5-Fluorouracil (5-FU) with Monthly 5-FU/FA (days 1-5) in Untreated Patients with Metastatic Colorectal Carcinoma

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Abstract

Background:

The combination of 5-fluorouracil (5-FU) and folinic acid (FA) given over 5 days every 4 weeks is one of the most frequently used regimens in metastatic colorectal carcinoma (CRC). It results in remission rates ranging from 20 to 30% and a median survival of about 12 months. Phase II studies suggest a distinctly higher remission rate and possibly longer survival times for a combination of weekly FA and high-dose 5-FU 24-hour infusion. The aim of our study was to test whether weekly FA/highdose 5-FU is superior to 5-FU/FA day 1-5 in terms of remission rate and survival time.

Patients and Methods:

Between January 1993 and December 1996 149 patients entered the study. 76 patients were randomized to receive treatment A (monthly standard: 5-FU 425 mg/m2 iv bolus days 1-5, FA 20 mg/m2 iv bolus days 1-5, repeated every 28 days) and 73 patients were randomized to receive treatment B (weekly high dose: weekly 5-FU 2,600 mg/m2 as 24-hour infusion and FA 500 mg/m2 as 1-hour infusion prior to 5-FU; one course consisting of 4 infusions and repeated after a therapy-free interval of 2 weeks). In cases of progressive disease (PD) therapy was stopped, whereas in cases of partial remission (PR) or stable disease (SD) with improvement of the patient's clinical condition treatment was continued for a total of 6 courses of treatment A and a total of 3 courses of treatment B.

Results:

67 treatment A and 64 treatment B patients were evaluable for response. Treatment A led to 17.9% PR, 34.3% SD and 47.7% PD, and treatment B to 23.4% PR, 57.8% SD and 18.8% PD. PD occurred with statistically higher frequency under treatment A compared with treatment B (p <0.01). Treatment B resulted in statistically significant longer survival times compared with treatment A (p=0.047): Median survival time with treatment B 463 days (95% confidence interval 355-540 days) vs. 370 days (95% confidence interval 276-412 days) with treatment A. The differences in both effects, however, were also found statistically significant in an analysis including other prognostic factors. Toxicity was moderate and roughly comparable between both treatment arms with the exception of a higher occurrence of hand-foot syndrome under treatment B.

Conclusion:

This is the first phase III study demonstrating a small, but statistically significant superiority of weekly FA/highdose 5-FU over a conventional 5 day 5-FU/FA regimen in terms of survival time.

Hintergrund:

Die Kombination aus 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure (FS) an 5 Tagen hintereinander verabreicht mit Wiederholung alle 4 Wochen ist die am häufigsten angewandte Chemotherapie beim metastasierten Karzinom. Sie führt zu Remissionsraten zwischen 20 und 30% und zu einer medianen Überlebenszeit aller Patienten von zirka 12 Monaten. Phase-II-Studien legen nahe, daß eine wöchentliche 24-Stunden-Infusion von hochdosiertem 5-FU zusammen mit FS zu deutlich höheren Remissionsraten und möglicherweise auch zu einer längeren Überlebenszeit führen. Das Ziel dieser Studie war es zu untersuchen, ob die wöchentliche Applikation von hochdosiertem 5-FU/FS der fünftägigen Gabe in bezug auf Remissionsrate und Überlebenszeit überlegen ist.

Patienten und Methodik:

Zwischen Januar 1993 und Dezember 1996 wurden 149 Patienten in die Studie aufgenommen. 76 wurden in Behandlungsarm A (monatlich Standard: 5-FU 425 mg/m2 bolus Tag 1-5, FS 20 mg/m2 bolus Tag 1-5, Wiederholung Tag 28) und 73 in Behandlungsarm B (wöchentlich Hochdosis: wöchentlich 5-FU 2600 mg/m2 24 h, FS 500 mg/m2/h vor 5-FU, 4 Infusionen = 1 Zyklus, Wiederholung nach zweiwöchiger Pause) randomisiert. Bei Krankheitsprogreß (PD) wurde die Behandlung beendet, im Falle einer Teilremission (PR) oder eines unveränderten Krankheitsbefundes (SD) mit klinischer Besserung des Patienten wurde die Behandlung fortgesetzt bis zu maximal 6 Zyklen im Arm A und 3 Zyklen im Arm B.

Ergebnisse:

67 Patienten des Therapiearmes A und 64 des Therapiearmes B waren auswertbar bezüglich des Ansprechens auf die Therapie. Therapiearm A führte zu 17,9% PR, 34,3% SD und 47,7% PD, Therapiearm B zu 23,4% PR, 57,8% SD und 18,8% PD. PD trat statistisch signifikant häufiger unter Therapie A als unter Therapie B auf (p<0.01). Therapie B führte zu einer statistisch signifikant längeren Überlebenszeit als Therapie A (p=0,047): Mediane Überlebenszeit mit Therapie B 463 Tage (95%-Konfidenzbereich 355-540 Tage) vs. 370 Tage (95%-Konfidenzbereich 276-412 Tage) mit Therapie A. Die Unterschiede bei beiden Effekten waren auch dann statistisch signifikant, wenn eine Analyse durchgeführt wurde, die weitere prognostische Faktoren beinhaltete. Die Toxizität war mäßig ausgeprägt und ungefähr vergleichbar zwischen den beiden Therapiearmen mit dem einen Unterschied, daß ein Hand-Fuß-Syndrom praktisch nur unter Therapie B auftrat.

Schlußfolgerung:

Diese Phase-III-Studie zeigt erstmals, daß die wöchentliche hochdosierte 5-FU/FS-Applikation im Vergleich zu der fünftägigen Therapie mit konventionell dosiertem 5-FU/FS zu einer geringen, aber statistisch signifikant längeren Überlebenszeit führt.

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