Mitomycin C, 5-Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin as a Salvage Therapy for Patients with Cisplatin-Resistant Advanced Gastric Cancer: A Phase I Dose Escalation Trial

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Abstract

Background:

This study aimed at evaluating the feasibility and toxicity of a salvage therapy with mitomycin C (MMC), 5-fluorouracil (5-FU), leucovorin, and oxaliplatin in patients with cisplatin-resistant advanced gastric cancer.

Methods:

A 3-patient cohort dose-escalating study design was used. The patients received FLO: oxaliplatin 85 mg/m2, 5-FU 2,600 mg/m2 (24 h), leucovorin 200 mg/m2 on days 1, 15, and 29 plus MMC on day 1 (FLOM). The MMC dose was escalated from 6 to 12 mg/m2 in 2-mg/m2 steps. Cycles were repeated every 6 weeks.

Results:

Twenty patients were enrolled in 4 treatment cohorts. The treatment was well tolerated with grade 3 or 4 nonhematological toxicities affecting less than 5% of patients. Grade 3 or 4 neutropenia, anemia, and thrombocytopenia were observed in 9 (45%), 7 (35%), and 5 (25%) of 20 patients, respectively. Mild but prolonged thrombocytopenia was dose limiting, requiring treatment discontinuation or a treatment delay ≥2 weeks in 8 (40%) of 20 patients. MMC 10 mg/m2 every 6 weeks was considered as the optimal dose in combination with FLO. Objective responses were observed in 7 (35%) of 20 patients, and 7 further patients (35%) had stable disease. Median time to progression and overall survival were 4.1 and 8 months, respectively.

Conclusions:

Prolonged cumulative myelotoxicity was dose limiting in the therapy with MMC, 5-FU, and oxaliplatin. This combination chemotherapy seems to overcome cisplatin resistance in patients with advanced gastric cancer.

Hintergrund:

Diese Studie evaluierte die Durchführbarkeit und Toxizität einer Salvage-Therapie mit Mitomycin C (MMC), 5-Fluorouracil (5-FU), Leucovorin und Oxaliplatin in Patienten mit Cisplatin-resistentem metastasiertem Magenkarzinom.

Methoden:

Die Patienten erhielten FLO: Oxaliplatin 85 mg/m2, 5-FU 2600 mg/m2 (24 h), Leucovorin 200 mg/m2 an den Tagen 1, 15 und 29 plus MMC am ersten Tag (FLOM). Die MMC-Dosis wurde in 2-mg/m2-Schritten von 6 auf 12 mg/m2 erhöht. Die Zyklen wurden alle 6 Wochen wiederholt.

Ergebnisse:

Zwanzig Patienten wurden in 4 Kohorten behandelt. Die Behandlung wurde gut vertragen; nicht hämatologische toxische Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades wurden jeweils bei <5% der Patienten beobachtet. Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie 3. oder 4. Grades traten jeweils bei 9 (45%), 7 (35%) und 5 (25%) von 20 Patienten auf. Eine prolongierte, meistens gering ausgeprägte Thrombozytopenie war dosislimitierend und erforderte eine Therapieverzögerung von ≥2 Wochen bzw. eine Unterbrechung der Behandlung bei 8 (40%) von 20 Patienten. MMC 10 mg/m2 alle 6 Wochen wurde als die optimale Dosis in Kombination mit FLO betrachtet. Sieben (35%) von 20 Patienten wiesen eine partielle Remission auf, 7 weitere Patienten (35%) eine stabile Erkrankung. Die mediane Zeit bis zur Progression und die Überlebenszeit betrugen 4,1 bzw. 8 Monate.

Schlussfolgerung:

Eine prolongierte kumulative Myelotoxizität war bei der Therapie mit MMC, 5-FU und Oxaliplatin dosislimitierend. Diese Kombinations-Chemotherapie scheint die Cisplatin-Resistenz bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom zu überwinden.

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