Genotoxicity and Cytotoxicity of Cisplatin Treatment Combined with Anaesthetics on EAT Cells In Vivo

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Abstract

In this study, DNA damage in tumour cells, as well as irreversible cell damage leading to apoptosis induced in vivo by the combined application of cisplatin and inhalation anaesthetics, was investigated. The genotoxicity of anaesthetics on Ehrlich ascites tumour (EAT) cells of mice, alone or in combined application with cisplatin, was estimated by using the alkaline comet assay. The percentage of EAT cell apoptosis was quantified by flow cytometry. Groups of EAT-bearing mice were (i) treated intraperitoneally with cisplatin, (ii) exposed to repeated anaesthesia with inhalation anaesthetic, and (iii) subjected to combined treatment of exposure to anaesthetics after cisplatin for 3 days. Sevoflurane, halothane and isoflurane caused strong genotoxic effects on tumour cells in vivo. The tested anaesthetics alone showed no direct effect on programmed cell death although sevoflurane and especially halothane decreased the number of living EAT cells in peritoneal cavity lavage. Repeated anaesthesia with isoflurane had stimulatory effects on EAT cell proliferation and inhibited tumour cell apoptosis (6.11%), compared to the control group (10.26%). Cisplatin caused massive apoptosis of EAT cells (41.14%) and decreased the number of living EAT cells in the peritoneal cavity. Combined cisplatin and isoflurane treatment additionally increased EAT cell apoptosis to 51.32%. Combined treatment of mice with cisplatin and all anaesthetics increased the number of living tumour cells in the peritoneal cavity compared to cisplatin treatment of mice alone. These results suggest that the inhalation of anaesthetics may protect tumour cells from the cisplatin-induced genotoxic and cytotoxic effects.

Die Schädigung der DNA von Tumorzellen und die irreversible Schädigung von Zellen, induziert in vivo durch die kombinierte Applikation von Cisplatin und inhalativen Anästhetika wie Sevofluran, Halothan oder Isofluran wurden untersucht, ebenso wie die Genotoxizität dieser Anästhetika auf Ehrlich-Aszites-Tumorzellen (EAT) von Mäusen, allein oder auch in Kombination mit Cisplatin. Gruppen von Mäusen mit EAT wurden (1) intraperitoneal mit Cisplatin therapiert, (2) wiederholter Gabe von inhalativen Anästhetika exponiert und (3) mit einer Kombination inhalativer Anästhetika nach Cisplatingabe an drei aufeinanderfolgenden Tagen behandelt. Sevofluran, Halothan und Isofluran hatten starke genotoxische Effekte auf die Tumorzellen in vivo. Die wiederholte Anästhesie mit Halothan führte zu einer stärkeren DNA-Schädigung verglichen mit der Cisplatingabe allein; die kombinierte Gabe von Cisplatin und Halothan führte nicht zu einer synergistisch gesteigerten Genotoxizität. Anästhetika alleine zeigten keinen direkten Effekt auf die Apoptose der Zellen; Sevofluran und Halothan verminderten die Anzahl der lebenden EAT-Zellen in der Peritoneallavage. Wiederholte Anästhesie mit Isofluran hatte einen stimulatorischen Effekt auf die Proliferation von EAT-Zellen und inhibierte die Tumorzellapoptose (6.11%) im Vergleich zur Kontrollgruppe (10.26%). Cisplatin führte zur massiven Apoptose von EAT-Zellen (41.14%) und zu einer verminderten Anzahl von lebenden peritonealen EAT-Zellen. Die kombinierte Gabe von Cisplatin und Isofluran steigerte die Apoptoserate der EAT-Zellen auf 51.32%. Die kombinierte Gabe von Cisplatin und den Anästhetika steigerte die Anzahl lebender peritonealer Tumorzellen im Vergleich zur Cisplatingabe allein. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Inhalation von Anästhetika einen protektiven Effekt auf Tumorzellen im Hinblick auf die durch Cisplatin induzierten genotoxischen und zytotoxischen Effekte haben kann.

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