Treatment of uncomplicated malaria with artesunate plus sulfadoxine–pyrimethamine is failing in Somalia: evidence from therapeutic efficacy studies andPfdhfrandPfdhpsmutant alleles

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Abstract

OBJECTIVE

Artesunate plus sulfadoxine–pyrimethamine (AS + SP) has been Somalia's national treatment policy since 2006. Routine monitoring of first-line malaria treatment is needed to ensure appropriate national malaria treatment policy and early detection of drug resistance. For this purpose, we conducted therapeutic efficacy studies of AS + SP for the treatment of uncomplicated malaria in Somalia in 2011.

METHODS

Studies were conducted in three sentinel sites. Eligible patients were evaluated for clinical and parasitological outcomes according to the WHO standard protocol. Molecular surveillance was conducted on resistance conferring mutations in the P.falciparum dihydrofolate reductase (dfhr) and dihydropteroate synthase (dhps) genes.

RESULTS

The proportion of PCR-corrected treatment failures was high in Jamame (22%, 95% CI: 13.7–32.8%) and low (<5%) in Janale and Jowhar. All patients cleared parasites by day 3. Molecular markers associated with SP resistance were detected in all three sites. Treatment failure was associated with the presence of the double mutant dhps A437G/K540E (OR = 22.4, 95% CI: 5.1–98.1), quadruple mutant dhfr N51I/S108N+dhps A437G/K540E (OR = 5.5, 95% CI: 2.3–13.6), quintuple mutant dhfr N51I/C59R/S108N+dhps A437G/K540E (OR = 3.5, 95% CI: 1.4–8.8) and younger age (OR=0.86, 95% CI: 0.76–0.96).

CONCLUSIONS

The high treatment failure rate observed in Jamame, together with the presence of molecular mutations associated with SP resistance, indicates P. falciparum resistance to SP. In Jowhar, high treatment failure rates were absent despite the presence of molecular mutations; signs of resistance in vivo may have been masked by the stronger immunity of the older study population. The study underscores the need to update Somalia's national malaria treatment policy.

Objectif

L'artésunate + la sulfadoxine-pyriméthamine (AS+SP) a été la politique nationale de traitement en Somalie depuis 2006. La surveillance de routine du traitement de première ligne du paludisme est nécessaire pour assurer une politique nationale appropriée de traitement du paludisme et la détection précoce de la résistance aux médicaments. A cette fin, nous avons mené des études d'efficacité thérapeutique de AS+SP pour le traitement du paludisme non compliqué en Somalie en 2011.

Méthodes

Des études ont été menées dans trois sites sentinelles. Les patients éligibles ont été évalués pour les résultats cliniques et parasitologiques selon le protocole standard de l’OMS. La surveillance moléculaire a été menée sur les mutations conférant la résistance dans les gènes de la dihydrofolate réductase (dfhr) et de la dihydroptéroate synthase (dhps) de P. falciparum.

Résultats

La proportion d’échecs thérapeutiques corrigés par la PCR était élevée à Jamame (22%, IC95%: 13,7 à 32,8%) et faible (<5%) à Janale et à Jowhar. Tous les patients ont éliminé les parasites en 3 jours. Les marqueurs moléculaires associés à la résistance à la SP ont été détectés dans les trois sites. L’échec du traitement a été associé à la présence du: double mutant dhps A437G/K540E (OR = 22,4; IC95%: 5,1 à 98,1), quadruple mutant dhfr N51I/S108N + dhps A437G / K540E, (OR = 5,5; IC95%: 2,3 à 13,6), quintuple mutant dhfr N51I/C59R/S108N + dhps A437G/K540E (OR = 3,5, IC95%: 1,4 à 8,8) et au jeune âge (OR = 0,86; IC95%: 0,76 à 0,96).

Conclusions

Le taux d’échec élevé de traitement observée à Jamame, avec la présence de mutations moléculaires associées à la résistance à la SP, indique la résistance de P. falciparum à la SP. A Jowhar, des taux élevés d’échec de traitement étaient absents malgré la présence de mutations moléculaires; les signes de résistance in vivo pourraient avoir été masqués par une immunité plus forte de la population plus âgée de l’étude. L’étude souligne la nécessité de mettre à jour la politique nationale de traitement du paludisme en Somalie.

Objetivo

El artesunato más sulfadoxina-pirimethamine (AS+SP) ha sido el tratamiento de primera línea a nivel en Somalia desde el 2006. La monitorización rutinaria del tratamiento de primera línea para malaria es necesaria para asegurar una política de tratamiento nacional apropiada y la detección temprana de la resistencia a medicamentos. Por este motivo, llevamos a cabo estudios de eficacia terapéutica de AS+SP para el tratamiento de malaria no complicada en Somalia en el 2011.

Métodos

Se realizaron estudios en tres lugares centinela. Siguiendo el protocolo estándar de la OMS, se evaluaron los pacientes elegibles para obtener resultados clínicos y parasitológicos. Se realizó una vigilancia molecular de las mutaciones que confieren resistencia, en los genes de la dihidrofolato reductasa (dfhr) y la dihidropteroato sintetasa (dhps) de P.falciparum.

Resultados

La proporción de fallos en el tratamiento corregidas por PCR era alta en Jamame (22%, IC 95%: 13.7-32.8%), y baja (<5%) en Janale y Jowhar. Todos los pacientes consiguieron la eliminación de la parasitemia en el tercer día. Se detectaron los marcadores moleculares asociados con Resistencia a SP en los tres lugares centinela. El fallo en el tratamiento estaba asociado con la presencia del mutante doble dhps A437G/K540E (OR=22.4, IC 95%: 5.1-98.1), del mutante cuádruple dhfr N51I/S108N+ dhps A437G/K540E, (OR=5.5, IC 95%: 2.3-13.6), del mutante quíntuple dhfr N51I/C59R/S108N+ dhps A437G/K540E (OR=3.5, IC 95%: 1.4-8.8), y una menor edad (OR=0.86, IC 95%: 0.76-0.96).

Conclusiones

La alta tasa de fallo en el tratamiento observada en Jamame, junto con la presencia de las mutaciones moleculares asociadas con la resistencia a SP, indican que P. falciparum presenta resistencia al SP. En Jowhar, no había tasas altas de fallo en el tratamiento, a pesar de la presencia de mutaciones moleculares; los signos de resistencia in vivo podrían estar siendo enmascaradas por una mayor inmunidad en la población de estudio con mayor edad. El estudio subestima la necesidad de poner al día la política nacional de tratamiento en Somalia.

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